DFF332 como agente único e em combinação com everolimo e agentes imuno-oncológicos em câncer renal avançado/recidivante e outras doenças malignas

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 18 anos de idade Para o braço 1B: homens e mulheres ≥ 12 anos de idade

2. Carcinoma de células renais de células claras (ccRCC) confirmado histologicamente e documentado. A doença deve ser mensurável conforme determinado pelo RECIST v1.1.

   Para o braço 1B: malignidades documentadas e confirmadas histologicamente no contexto das seguintes síndromes/distúrbios de predisposição ao câncer ou abrigando mutações somáticas em um desses genes:

   • Malignidades com mutações VHL (por exemplo, doença de Von Hippel-Lindau)
   • Malignidades com mutações FH (p. Leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais)
   • Malignidades com mutações em SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB, SDHA (ex. Síndrome de paraganglioma hereditário e feocromocitoma)
   • Malignidades com mutações EPAS1/HIF2A
   • Malignidades com mutações ELOC/TCEB1 Nota: As mutações devem ter sido previamente identificadas através de ensaios moleculares locais.

3. Paciente com ccRCC irressecável, localmente avançado ou metastático com progressão documentada da doença seguindo todas as terapias padrão, incluindo inibidor de checkpoint PD-1/L1 e uma terapia direcionada de VEGF como monoterapia ou em combinação.

   Escalonamento: Sem restrição no número de tratamentos anteriores Expansão (com exceção do Braço 1B): Até 3 linhas anteriores de tratamento para doença avançada/metastática Para Braço 1B: Os pacientes devem ter doença metastática ou doença localmente avançada irressecável ou que os pacientes sejam inaptos para ressecção ou outras modalidades de tratamento. Os pacientes devem ter recebido terapia padrão apropriada para seu tipo de tumor e estágio da doença e não ter terapias disponíveis de benefício clínico comprovado; ou na opinião do investigador, seria improvável que tolerasse ou obtivesse benefícios clinicamente significativos do tratamento padrão apropriado.

4. Para pacientes com idade ≥ 16 anos: status de desempenho ECOG ≤ 1 Para pacientes com idade ≥ 12 e < 16 anos: status de desempenho Lansky ≥ 70

Critério de exclusão:

1. História de transtorno convulsivo e sintomas extrapiramidais (EPS)

2. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau NYHA ≥ 2), hipertensão não controlada
   • Pacientes com QT corrigido usando a correção de Fridericia (QTcF) > 470 ms para todos os pacientes em triagem ECG ou síndrome congênita do QT longo Infarto agudo do miocárdio ou angina instável < 3 meses antes da entrada no estudo
   • História de acidente vascular cerebral ou evento isquêmico transitório que requer terapia médica
   • Arritmias cardíacas clinicamente significativas concomitantes, por ex. taquicardia ventricular sustentada e bloqueio AV de segundo ou terceiro grau clinicamente significativo sem marca-passo

3. Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas antes da primeira dose do tratamento do estudo dentro dos prazos estabelecidos:

   1. ≤ 4 semanas para radioterapia ou radiação de campo limitado para paliação dentro de ≤ 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   2. ≤ 4 semanas ou ≤ 5 meias-vidas (o que for mais curto) para quimioterapia ou terapia biológica (incluindo anticorpos monoclonais) ou terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas ou qualquer outro agente experimental.
   3. ≤ 6 semanas para agentes citotóxicos com grandes toxicidades tardias, como nitrosouréia e mitomicina C.
   4. ≤ 4 semanas para terapia imuno-oncológica, como antagonistas CTLA-4, PD-1 ou PD-L1.
   5. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que não se recuperaram do procedimento cirúrgico.
4. Paciente previamente tratado com inibidor de HIF2α.
5. Doença concomitante não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa em curso, hipertensão não controlada, úlcera péptica ativa ou gastrite, diáteses hemorrágicas ativas, incluindo qualquer paciente conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV ), ou uma doença psiquiátrica/situação social que, na opinião do investigador, limitaria a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeria a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito. Pacientes com doença crônica por HBV ou HCV controlada por terapia antiviral são permitidos nas partes de expansão, mas não nas partes de escalonamento.
6. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
7. Presença de toxicidade de Grau ≥ 2 de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5.0), de terapia anterior contra o câncer, com exceção da neuropatia (é permitida a inclusão de pacientes com neuropatia de Grau 2 ou inferior), ototoxicidade e alopecia.
8. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)

Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.