DFF332 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Everolimus und immunonkologischen Wirkstoffen bei fortgeschrittenem/rezidiviertem Nierenkrebs und anderen bösartigen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Männlich und weiblich ≥ 18 Jahre Für Arm 1B: Männlich und weiblich im Alter ≥ 12 Jahre

2. Histologisch gesichertes und dokumentiertes klarzelliges Nierenzellkarzinom (ccRCC). Die Krankheit muss gemäß RECIST v1.1 messbar sein.

   Für Arm 1B: histologisch bestätigte und dokumentierte Malignome im Zusammenhang mit den folgenden krebsprädisponierenden Syndromen/Störungen oder mit somatischen Mutationen auf einem dieser Gene:

   • Malignome mit VHL-Mutationen (z. Von-Hippel-Lindau-Krankheit)
   • Malignome mit FH-Mutationen (z. hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkarzinom)
   • Malignome mit Mutationen in SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB, SDHA (z. hereditäres Paragangliom und Phäochromozytom-Syndrom)
   • Malignome mit EPAS1/HIF2A-Mutationen
   • Malignome mit ELOC/TCEB1-Mutationen Hinweis: Mutationen müssen zuvor durch lokale molekulare Assays identifiziert worden sein.

3. Patient mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ccRCC mit dokumentierter Krankheitsprogression nach allen Standardtherapien, einschließlich PD-1/L1-Checkpoint-Inhibitoren und einer zielgerichteten VEGF-Therapie als Monotherapie oder in Kombination.

   Eskalation: Keine Beschränkung der Anzahl vorheriger Behandlungen Erweiterung (mit Ausnahme von Arm 1B): Bis zu 3 vorherige Behandlungslinien bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung dass Patienten für eine Resektion oder andere Behandlungsmodalitäten ungeeignet sind. Die Patienten müssen zuvor eine Standardtherapie erhalten haben, die für ihren Tumortyp und ihr Krankheitsstadium geeignet ist, und es müssen keine verfügbaren Therapien mit nachgewiesenem klinischem Nutzen vorliegen; oder nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich keinen klinisch bedeutsamen Nutzen aus einer angemessenen Standardtherapie vertragen oder erzielen würden.

4. Für Patienten im Alter von ≥ 16 Jahren: ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 Für Patienten im Alter von ≥ 12 und < 16 Jahren: Lansky-Leistungsstatus ≥ 70

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von Anfallsleiden und extrapyramidalen (EPS) Symptomen

2. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankung wie behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Grad ≥ 2), unkontrollierter Bluthochdruck
   • Patienten mit korrigiertem QT unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (QTcF) > 470 ms für alle Patienten im Screening-EKG oder angeborenes langes QT-Syndrom Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 3 Monate vor Studieneintritt
   • Schlaganfall in der Vorgeschichte oder vorübergehendes ischämisches Ereignis, das eine medizinische Therapie erfordert
   • Begleitende klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, z. anhaltende ventrikuläre Tachykardie und klinisch signifikanter AV-Block zweiten oder dritten Grades ohne Herzschrittmacher

3. Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb der angegebenen Zeiträume:

   1. ≤ 4 Wochen für Strahlentherapie oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung innerhalb von ≤ 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   2. ≤ 4 Wochen oder ≤ 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) für Chemotherapie oder biologische Therapie (einschließlich monoklonaler Antikörper) oder kontinuierliche oder intermittierende kleinmolekulare Therapeutika oder andere Prüfsubstanzen.
   3. ≤ 6 Wochen für zytotoxische Mittel mit stark verzögerter Toxizität, wie Nitrosoharnstoff und Mitomycin C.
   4. ≤ 4 Wochen für eine immunonkologische Therapie, wie CTLA-4-, PD-1- oder PD-L1-Antagonisten.
   5. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich von dem chirurgischen Eingriff nicht erholt haben.
4. Patient, der zuvor mit einem HIF2α-Inhibitor behandelt wurde.
5. Unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronischen Hepatitis B, Hepatitis C, des humanen Immundefizienzvirus (HIV ) oder eine psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die nach Meinung des Prüfers die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Patienten mit chronischer HBV- oder HCV-Erkrankung, die unter antiviraler Therapie kontrolliert wird, sind in den Erweiterungsteilen zugelassen, jedoch nicht in den Eskalationsteilen.
6. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
7. Vorhandensein einer Toxizität Grad ≥ 2 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv5.0) des National Cancer Institute (NCI), von einer vorherigen Krebstherapie mit Ausnahme von Neuropathie (Einschluss von Patienten mit Neuropathie von Grad 2 oder weniger ist zulässig), Ototoxizität und Alopezie.
8. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen

Andere protokolldefinierte Einschluss-/Ausschlusskriterien können gelten.