DFF332 come agente singolo e in combinazione con everolimus e agenti immuno-oncologici nel cancro renale avanzato/recidivato e altri tumori maligni

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età ≥ 18 anni Per il braccio 1B: Maschi e femmine di età ≥ 12 anni

2. Carcinoma a cellule renali a cellule chiare (ccRCC) istologicamente confermato e documentato. La malattia deve essere misurabile come determinato da RECIST v1.1.

   Per il braccio 1B: neoplasie maligne istologicamente confermate e documentate nel contesto delle seguenti sindromi/disturbi predisponenti al cancro o che ospitano mutazioni somatiche su uno di questi geni:

   • Tumori con mutazioni VHL (ad es. malattia di Von Hippel-Lindau)
   • Tumori con mutazioni FH (ad es. leiomiomatosi ereditaria e carcinoma a cellule renali)
   • Tumori con mutazioni in SDHD, SDHAF2, SDHC, SDHB, SDHA (ad es. paraganglioma ereditario e sindrome da feocromocitoma)
   • Tumori con mutazioni EPAS1/HIF2A
   • Tumori maligni con mutazioni ELOC/TCEB1 Nota: le mutazioni devono essere state precedentemente identificate mediante analisi molecolari locali.

3. - Paziente con carcinoma renale non resecabile, localmente avanzato o metastatico con progressione documentata della malattia dopo tutte le terapie standard di cura, inclusi l'inibitore del checkpoint PD-1/L1 e una terapia mirata al VEGF in monoterapia o in combinazione.

   Escalation: nessuna restrizione sul numero di trattamenti precedenti Espansione (ad eccezione del braccio 1B): fino a 3 linee di trattamento precedenti per malattia avanzata/metastatica Per il braccio 1B: i pazienti devono avere una malattia metastatica o una malattia localmente avanzata non resecabile o che i pazienti non siano idonei alla resezione o ad altre modalità di trattamento. I pazienti devono aver ricevuto in precedenza una terapia standard appropriata per il tipo di tumore e lo stadio della malattia e non disporre di terapie di comprovato beneficio clinico; o secondo il parere dello sperimentatore, sarebbe improbabile tollerare o trarre benefici clinicamente significativi da uno standard appropriato di terapia terapeutica.

4. Per pazienti di età ≥ 16 anni: performance status ECOG ≤ 1 Per pazienti di età ≥ 12 e < 16 anni: performance status Lansky ≥ 70

Criteri di esclusione:

1. Storia di disturbo convulsivo e sintomi extrapiramidali (EPS).

2. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Malattie cardiache clinicamente significative e/o non controllate come insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado NYHA ≥ 2), ipertensione non controllata
   • Pazienti con QT corretto utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) > 470 msec per tutti i pazienti sottoposti a screening ECG o sindrome congenita del QT lungo Infarto miocardico acuto o angina instabile < 3 mesi prima dell'ingresso nello studio
   • Storia di ictus o evento ischemico transitorio che richiede terapia medica
   • Aritmie cardiache concomitanti clinicamente significative, ad es. tachicardia ventricolare sostenuta e blocco AV clinicamente significativo di secondo o terzo grado senza pacemaker

3. Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali prima della prima dose del trattamento in studio entro i tempi indicati:

   1. ≤ 4 settimane per radioterapia o radiazioni a campo limitato per palliazione entro ≤ 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
   2. ≤ 4 settimane o ≤ 5 emivite (qualunque sia più breve) per chemioterapia o terapia biologica (inclusi anticorpi monoclonali) o terapie a piccole molecole continue o intermittenti o qualsiasi altro agente sperimentale.
   3. ≤ 6 settimane per agenti citotossici con maggiori tossicità ritardate, come nitrosourea e mitomicina C.
   4. ≤ 4 settimane per la terapia immuno-oncologica, come gli antagonisti CTLA-4, PD-1 o PD-L1.
   5. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o che non si sono ripresi per la procedura chirurgica.
4. Paziente precedentemente trattato con un inibitore HIF2α.
5. Malattie concomitanti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione attiva in corso, ipertensione non controllata, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, incluso qualsiasi paziente noto per avere evidenza di epatite B acuta o cronica, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV ), o una malattia psichiatrica/situazione sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbe la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto. I pazienti con malattia cronica da HBV o HCV controllata con terapia antivirale sono ammessi nelle parti di espansione ma non nelle parti di escalation.
6. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio.
7. Presenza di tossicità di grado ≥ 2 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAEv5.0) del National Cancer Institute (NCI), da precedente terapia antitumorale ad eccezione della neuropatia (è consentita l'inclusione di pazienti con neuropatia di grado 2 o inferiore), ototossicità e alopecia.
8. Donne incinte o che allattano (in allattamento).

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.