Un essai des vaccins ChAdOx1 et MVA contre MAGE-A3 et NY-ESO-1

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit (signé et daté) pour la présélection et l'essai principal et capable de coopérer avec l'administration et le suivi de tout médicament expérimental (IMP).
2. CPNPC épidermoïde de stade IIIB, IIIC ou IV prouvé histologiquement ou cytologiquement ou CPNPC non épidermoïde de stade IIIB ou IV devant recevoir du pembrolizumab et une chimiothérapie comme norme de soins au moment de l'inscription ou de la randomisation. Les patients peuvent recevoir jusqu'à deux cycles de SoC pembrolizumab en association avec une chimiothérapie avant l'inscription ou la randomisation dans l'essai.

3. Patients atteints de CBNPC sans traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle immunitaire avant le pembrolizumab qu'ils reçoivent en association avec une chimiothérapie au moment de l'inscription ou de la randomisation.

   1. Pour les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde, le patient n'a pas reçu de traitement systémique antérieur pour une maladie avancée/métastatique. L'achèvement du traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie dans le cadre d'un traitement néoadjuvant est autorisé tant que le traitement a été terminé au moins 6 mois avant le diagnostic de maladie récurrente localement avancée ou métastatique.
   2. Pour les patients atteints de CPNPC épidermoïde, le patient n'a pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure pour une maladie avancée/métastatique. L'achèvement du traitement d'une maladie à un stade précoce par chimiothérapie avec ou sans radiothérapie dans le cadre d'un traitement néoadjuvant/concurrent/adjuvant est autorisé tant que le traitement a été terminé au moins 6 mois avant le diagnostic de maladie récurrente localement avancée ou métastatique.
4. Avoir au moins une lésion mesurable selon RECIST v1.1.
5. Statut PD-L1 inférieur à 50 % de score de proportion de tumeurs pour les patients atteints de NSCLC.
6. Tissu tumoral d'archives ou nouvelle biopsie exprimant MAGE-A3 comme démontré par RT PCR.
7. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

9. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées pour confirmer l'éligibilité du patient.

   Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L (aucune transfusion antérieure au cours des 4 dernières semaines) OU ≥ 100 g/L (transfusion au cours des 4 dernières semaines) Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L (facteur de croissance G-CSF) est autorisé lorsqu'il est utilisé dans le cadre d'un traitement de soutien de routine pour la norme de soins) Numération plaquettaire ≥ 100 × 10 ^ 9 / L Rapport international normalisé (INR) ET temps de prothrombine (PT) OU Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants Bilirubine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU < 3 x LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie ) Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN OU ≤ 5,0 x LSN en présence de métastases hépatiques Clairance de la créatinine calculée (selon la formule Cockcroft & Gault [C&G]) ≥ 50 mL/min ou créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN

10. Être âgé de 18 ans ou plus au moment où le consentement à la présélection est donné.

Critère d'exclusion:

1. Pour les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde, les patients qui ont déjà reçu un traitement systémique pour une maladie avancée/métastatique avant le pembrolizumab qu'ils reçoivent en association avec une chimiothérapie au moment de l'inscription ou de la randomisation. L'achèvement du traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie dans le cadre d'un traitement néoadjuvant est autorisé tant que le traitement a été terminé au moins 6 mois avant le diagnostic de maladie récurrente localement avancée ou métastatique.

   Pour les patients atteints de CPNPC épidermoïde, les patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie cytotoxique pour une maladie avancée/métastatique avant le pembrolizumab qu'ils reçoivent en association avec une chimiothérapie au moment de l'inscription ou de la randomisation. L'achèvement du traitement d'une maladie à un stade précoce par chimiothérapie avec ou sans radiothérapie dans le cadre d'un traitement néoadjuvant/concurrent/adjuvant est autorisé tant que le traitement a été terminé au moins 6 mois avant le diagnostic de maladie récurrente localement avancée ou métastatique.

2. Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, anti-CTLA-4, OX 40, anti-CD137). Cela n'inclut pas l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire que les patients reçoivent en association avec une chimiothérapie commençant lors du dépistage avant l'inscription ou la randomisation dans l'essai.
3. Malignité actuelle ou antérieure pouvant affecter l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité de l'IMP ou la conformité au protocole ou l'interprétation des résultats. Les patients atteints d'un cancer de la peau non mélanome traité curativement, d'un cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire ou de carcinomes in situ sont éligibles.
4. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Patients présentant des métastases cérébrales actives symptomatiques ou des métastases leptoméningées. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'essai), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

5. Femmes en âge de procréer (ou déjà enceintes ou allaitantes). Cependant, les patients qui répondent aux points suivants sont considérés comme éligibles :

   • Avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription ou la randomisation et ;
   • Accepter d'utiliser deux formes de contraception (une forme efficace plus une méthode barrière) [contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif ; dispositif intra-utérin et préservatif; diaphragme avec gel spermicide et préservatif] ou accepter l'abstinence sexuelle, effective dès la première administration de ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, pendant toute la phase de traitement de l'essai et pendant six mois après.

6. Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer. Cependant, les patients qui répondent aux points suivants sont considérés comme éligibles :

   • Ils s'engagent à prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une méthode de contraception barrière (préservatif plus spermicide) ou à l'abstinence sexuelle6 effective à partir du Cycle 3 Jour 1 du traitement SoC, pendant toute la phase de traitement de l'essai et pendant six mois après.
   • Les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent également être disposés à s'assurer que leur partenaire utilise une méthode de contraception efficace pendant la même durée, par exemple, contraception hormonale, dispositif intra-utérin, diaphragme avec gel spermicide ou abstinence sexuelle.
   • Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode de contraception barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
7. Chirurgie thoracique ou abdominale majeure dont le patient n'est pas encore guéri. Les patients qui ont subi d'autres types de chirurgie qui, selon l'investigateur en chef (CI) et le commanditaire, ne compromettraient pas la sécurité des patients pendant l'essai sont éligibles.
8. Électrocardiogramme (ECG) présentant des anomalies cliniquement significatives ou avec un intervalle QTcF (QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia) > 480 msec.
9. Présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
10. Historiquement connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients ayant déjà été exposés à l'hépatite C mais sans infection actuelle sont éligibles pour participer.
11. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
12. A reçu le vaccin AZD1222 (anciennement appelé ChAdOx1-nCoV-19) dans les six semaines suivant le début de la chimiothérapie et un inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
13. A reçu tout autre vaccin vivant dans les quatre semaines précédant l'inscription ou la randomisation dans l'essai. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
14. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
15. A subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années. Les participants qui ont subi une greffe il y a plus de 5 ans sont éligibles tant qu'il n'y a aucun symptôme de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).
16. A déjà présenté une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) à un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, aux vaccins ChAdOx1 ou MVA et/ou à l'un de leurs excipients.
17. Antécédents d'allergie grave aux œufs ou antécédents de réaction allergique grave à une vaccination antérieure.
18. Antécédents de thrombocytopénie et de thrombose induites par l'héparine (HITT ou HIT de type 2).
19. Histoire du syndrome de fuite capillaire.
20. Participe ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cet essai de Phase I/IIa. La participation à un essai observationnel ou à un essai clinique interventionnel qui n'implique pas l'administration d'un IMP et qui n'imposerait pas un fardeau inacceptable au patient de l'avis de l'investigateur et du conseiller médical serait acceptable.
21. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.