Een proef met ChAdOx1- en MVA-vaccins tegen MAGE-A3 en NY-ESO-1

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming voor zowel prescreening als het hoofdonderzoek en in staat om samen te werken met de toediening en follow-up van elk geneesmiddel voor onderzoek (GMP).
2. Histologisch of cytologisch bewezen stadium IIIB, IIIC of IV plaveiselcel-NSCLC of stadium IIIB of IV niet-plaveiselcel-NSCLC gepland voor pembrolizumab en chemotherapie als standaardbehandeling op het moment van inschrijving of randomisatie. Patiënten kunnen tot twee cycli van SoC pembrolizumab krijgen in combinatie met chemotherapie voorafgaand aan opname in of randomisatie voor het onderzoek.

3. NSCLC-patiënten zonder eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer voorafgaand aan de pembrolizumab die zij krijgen in combinatie met chemotherapie op het moment van inschrijving of randomisatie.

   1. Bij niet-plaveiselcel NSCLC-patiënten heeft de patiënt niet eerder systemische therapie gekregen voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte. Afronding van de behandeling met chemotherapie en/of radiotherapie als onderdeel van neoadjuvante therapie is toegestaan ​​zolang de therapie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van recidiverende lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte is afgerond.
   2. Voor plaveiselcel-NSCLC-patiënten: de patiënt heeft niet eerder cytotoxische chemotherapie gekregen voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte. Voltooiing van de behandeling van de ziekte in een vroeger stadium met chemotherapie met of zonder radiotherapie als onderdeel van neoadjuvante/concurrente/adjuvante therapie is toegestaan ​​zolang de therapie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van recidiverende lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte werd voltooid.
4. Ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST v1.1.
5. PD-L1-status lager dan 50% tumorproportiescore voor NSCLC-patiënten.
6. Gearchiveerd tumorweefsel of nieuwe biopsie die MAGE-A3 tot expressie brengt, zoals aangetoond door RT-PCR.
7. Levensverwachting van minimaal 12 weken
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

9. Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd om de geschiktheid van de patiënt te bevestigen.

   Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L (geen eerdere transfusie in de afgelopen 4 weken) OF ≥100 g/L (transfusie in de afgelopen 4 weken) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/L (groeifactorondersteuning ( G-CSF) is toegestaan ​​wanneer gebruikt als onderdeel van routinematige ondersteunende therapie voor zorgstandaard) Aantal bloedplaatjes ≥100×10^9/L Internationale genormaliseerde ratio (INR) EN protrombinetijd (PT) OF Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het bedoelde gebruik van antistollingsmiddelen valt ) Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN OF ≤5,0 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen Berekende creatinineklaring (met behulp van de formule van Cockcroft & Gault [C&G]) ≥50 ml/min of serumcreatinine ≤1,5 x ULN

10. 18 jaar of ouder zijn op het moment dat toestemming voor prescreening wordt gegeven.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor niet-plaveiselcel NSCLC-patiënten, patiënten die eerdere systemische therapie voor voortgeschreden/gemetastaseerde ziekte hebben gekregen voorafgaand aan de pembrolizumab die zij krijgen in combinatie met chemotherapie op het moment van inschrijving of randomisatie. Afronding van de behandeling met chemotherapie en/of radiotherapie als onderdeel van neoadjuvante therapie is toegestaan ​​zolang de therapie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van recidiverende lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte is afgerond.

   Voor NSCLC-patiënten met plaveiselcelcarcinoom, patiënten die eerder cytotoxische chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte voorafgaand aan de pembrolizumab die ze krijgen in combinatie met chemotherapie op het moment van inschrijving of randomisatie. Voltooiing van de behandeling van de ziekte in een vroeger stadium met chemotherapie met of zonder radiotherapie als onderdeel van neoadjuvante/concurrente/adjuvante therapie is toegestaan ​​zolang de therapie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van recidiverende lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte werd voltooid.

2. Eerdere therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. anti-CTLA-4, OX 40, anti-CD137). Dit omvat niet de immuuncontrolepuntremmer die patiënten krijgen in combinatie met chemotherapie die begint tijdens de screening voorafgaand aan inschrijving of randomisatie voor het onderzoek.
3. Huidige of eerdere maligniteit die van invloed kan zijn op de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het IMP of de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten. Patiënten met curatief behandelde niet-melanome huidkanker, niet-spierinvasieve blaaskanker of carcinomen-in-situ komen in aanmerking.
4. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met symptomatisch actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de screening van het onderzoek), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (of die al zwanger zijn of borstvoeding geven). Patiënten die aan de volgende punten voldoen, komen echter in aanmerking:

   • Een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben vóór inschrijving of randomisatie en;
   • Spreek af om twee vormen van anticonceptie te gebruiken (één effectieve vorm plus een barrièremethode) [orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptie en condoom; spiraaltje en condoom; diafragma met zaaddodende gel en condoom] of ga akkoord met seksuele onthouding, effectief vanaf de eerste toediening van ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, gedurende de behandelingsfase van de studie en gedurende zes maanden daarna.

6. Mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd. Patiënten die aan de volgende punten voldoen, komen echter in aanmerking:

   • Ze komen overeen maatregelen te nemen om geen kinderen te verwekken door gebruik te maken van een barrièremethode van anticonceptie (condoom plus zaaddodend middel) of tot seksuele onthouding6 met ingang van cyclus 3, dag 1 van de SoC-behandeling, gedurende de behandelingsfase van het onderzoek en gedurende zes maanden daarna.
   • Mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ook bereid zijn ervoor te zorgen dat hun partner een effectieve anticonceptiemethode gebruikt voor dezelfde duur, bijvoorbeeld hormonale anticonceptie, spiraaltje, pessarium met zaaddodende gel of seksuele onthouding.
   • Mannen met zwangere of zogende partners moeten worden geadviseerd om barrièremethode-anticonceptie te gebruiken (bijvoorbeeld condoom plus zaaddodende gel) om blootstelling aan de foetus of neonaat te voorkomen.
7. Grote borst- of buikoperatie waarvan de patiënt nog niet is hersteld. Patiënten die andere soorten operaties hebben ondergaan waarvan de Chief Investigator (CI) en de sponsor het erover eens zijn dat ze de veiligheid van de patiënt tijdens het onderzoek niet in gevaar brengen, komen in aanmerking.
8. Elektrocardiogram (ECG) met klinisch significante afwijkingen of met QTcF-interval (QT gecorrigeerd volgens de formule van Fridericia) >480 msec.
9. Met een hoog medisch risico vanwege een niet-kwaadaardige systemische ziekte, waaronder een actieve ongecontroleerde infectie.
10. Van oudsher bekend als serologisch positief voor hepatitis B of humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten met eerdere hepatitis C-blootstelling maar geen huidige infectie komen in aanmerking voor deelname.
11. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
12. Heeft het AZD1222-vaccin (voorheen ChAdOx1-nCoV-19 genoemd) gekregen binnen zes weken na aanvang van de chemotherapie en een immuuncontrolepuntremmer.
13. Heeft een andere levende vaccinatie gekregen binnen vier weken vóór opname in of randomisatie voor het onderzoek. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
14. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Heeft in de afgelopen 5 jaar eerder een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan. Deelnemers die langer dan 5 jaar geleden een transplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang er geen symptomen zijn van graft-versus-hostziekte (GVHD).
16. Heeft eerder ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) ervaren voor een immuuncontrolepuntremmer, ChAdOx1- of MVA-vaccins en/of een van hun hulpstoffen.
17. Voorgeschiedenis van een ernstige allergie voor eieren of voorgeschiedenis van ernstige allergische reactie op een eerdere vaccinatie.
18. Voorgeschiedenis van door heparine geïnduceerde trombocytopenie en trombose (HITT of HIT type 2).
19. Geschiedenis van het capillaireleksyndroom.
20. Is een deelnemer of is van plan om deel te nemen aan een andere interventionele klinische studie, terwijl hij deelneemt aan deze Fase I/IIa studie. Deelname aan een observationeel onderzoek of een interventioneel klinisch onderzoek waarbij geen IMP wordt toegediend en dat naar de mening van de onderzoeker en medisch adviseur geen onaanvaardbare belasting voor de patiënt vormt, is aanvaardbaar.
21. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker de patiënt geen goede kandidaat voor de klinische proef zou maken.