Próba szczepionek ChAdOx1 i MVA przeciwko MAGE-A3 i NY-ESO-1

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda zarówno na wstępne badanie przesiewowe, jak i na badanie główne oraz zdolna do współpracy przy podawaniu i obserwacji dowolnego badanego produktu leczniczego (IMP).
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NSCLC płaskonabłonkowy w stadium IIIB, IIIC lub IV lub niepłaskonabłonkowy NSCLC w stadium IIIB lub IV, u którego zaplanowano otrzymanie pembrolizumabu i chemioterapii jako standardowego leczenia w momencie włączenia lub randomizacji. Pacjenci mogą otrzymać do dwóch cykli pembrolizumabu SoC w skojarzeniu z chemioterapią przed włączeniem lub randomizacją do badania.

3. Pacjenci z NSCLC bez wcześniejszej terapii inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego przed podaniem pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią w momencie włączenia do badania lub randomizacji.

   1. W przypadku pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC pacjent nie był wcześniej leczony systemowo z powodu zaawansowanej/przerzutowej choroby. Dokończenie leczenia chemioterapią i/lub radioterapią w ramach leczenia neoadjuwantowego jest dopuszczalne, o ile leczenie zostało zakończone co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem nawrotu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej.
   2. W przypadku pacjentów z płaskonabłonkowym NSCLC pacjent nie otrzymał wcześniej chemioterapii cytotoksycznej z powodu zaawansowanej/przerzutowej choroby. Dokończenie leczenia choroby we wcześniejszym stadium chemioterapią z radioterapią lub bez w ramach terapii neoadiuwantowej/równoczesnej/adiuwantowej jest dozwolone, o ile terapia została zakończona co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem nawrotu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej.
4. Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST v1.1.
5. Status PD-L1 poniżej 50% wyniku proporcji guza u pacjentów z NSCLC.
6. Archiwalna tkanka guza lub nowa biopsja wykazująca ekspresję MAGE-A3, jak wykazano metodą RT PCR.
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

9. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne mieszczą się w zakresach przedstawionych poniżej. Pomiary te należy wykonać w celu potwierdzenia kwalifikacji pacjenta.

   Hemoglobina (Hb) ≥90 g/l (bez wcześniejszej transfuzji w ciągu ostatnich 4 tygodni) LUB ≥100 g/l (transfuzja w ciągu ostatnich 4 tygodni) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/l (wsparcie czynnika wzrostu ( G-CSF) jest dozwolona, ​​jeśli jest stosowana jako część rutynowej terapii podtrzymującej w ramach Standardowej opieki) Liczba płytek krwi ≥100×10^9/l Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ORAZ czas protrombinowy (PT) LUB Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów Bilirubina ≤1,5 ​​x górna granica normy (ULN) LUB < 3 x ULN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia ) Aminotransferaza alaninowa (AlAT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤3,0 x GGN LUB ≤5,0 x GGN w obecności przerzutów do wątroby Obliczony klirens kreatyniny (przy użyciu wzoru Cockcrofta i Gaulta [C&G]) ≥50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 x GGN

10. Wiek 18 lat lub więcej w momencie wyrażenia zgody na wstępne badanie przesiewowe.

Kryteria wyłączenia:

1. W przypadku pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC: pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie ogólnoustrojowe z powodu zaawansowanej/przerzutowej choroby przed podaniem pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią w momencie włączenia do badania lub randomizacji. Dokończenie leczenia chemioterapią i/lub radioterapią w ramach leczenia neoadjuwantowego jest dopuszczalne, o ile leczenie zostało zakończone co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem nawrotu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej.

   W przypadku pacjentów z płaskonabłonkowym NSCLC: pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię cytotoksyczną z powodu zaawansowanej/przerzutowej choroby przed podaniem pembrolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią w momencie włączenia do badania lub randomizacji. Dokończenie leczenia choroby we wcześniejszym stadium chemioterapią z radioterapią lub bez w ramach terapii neoadiuwantowej/równoczesnej/adiuwantowej jest dozwolone, o ile terapia została zakończona co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem nawrotu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej.

2. Wcześniejsza terapia lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub lekiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. anty-CTLA-4, OX 40, anty-CD137). Nie obejmuje to inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego, które pacjenci otrzymują w skojarzeniu z chemioterapią rozpoczynającą się podczas badania przesiewowego przed włączeniem do badania lub randomizacją do badania.
3. Obecna lub przebyta choroba nowotworowa, która mogłaby wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności IMP lub zgodność z protokołem lub interpretację wyników. Kwalifikują się pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry, nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego lub rakiem in situ, leczonym leczonym leczniczo.
4. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z objawowo czynnymi przerzutami do mózgu lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym badaniu obrazowym (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badań przesiewowych), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

5. Kobiety w wieku rozrodczym (lub już w ciąży lub karmiące piersią). Jednak ci pacjenci, którzy spełniają następujące punkty, są uznawani za kwalifikujących się:

   • mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu przed włączeniem lub randomizacją oraz;
   • Zgodzić się na stosowanie dwóch form antykoncepcji (jednej skutecznej oraz metody barierowej) [antykoncepcja doustna, wstrzykiwana lub wszczepiana oraz prezerwatywa; wkładka wewnątrzmaciczna i prezerwatywa; diafragmę z żelem plemnikobójczym i prezerwatywą] lub wyrazić zgodę na abstynencję seksualną, obowiązującą od pierwszego podania ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, przez cały okres leczenia badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu.

6. Pacjenci płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym. Jednak ci pacjenci, którzy spełniają następujące punkty, są uznawani za kwalifikujących się:

   • Zgadzają się podjąć działania mające na celu powstrzymanie się od spłodzenia dzieci poprzez zastosowanie barierowej metody antykoncepcji (prezerwatywy i środka plemnikobójczego) lub abstynencji seksualnej6 skutecznej od 1. dnia cyklu 3 leczenia SoC przez całą fazę leczenia badania i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu.
   • Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą również chcieć zapewnić partnerce stosowanie przez ten sam czas skutecznej metody antykoncepcji, np. antykoncepcji hormonalnej, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy z żelem plemnikobójczym czy abstynencji seksualnej.
   • Mężczyznom, których partnerki są w ciąży lub karmią piersią, należy zalecić stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (na przykład prezerwatywy i żelu plemnikobójczego), aby zapobiec narażeniu płodu lub noworodka.
7. Poważna operacja klatki piersiowej lub jamy brzusznej, po której pacjent jeszcze nie wyzdrowiał. Kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli inne rodzaje operacji, co do których główny badacz (CI) i sponsor zgadzają się, że nie zagrażają one bezpieczeństwu pacjentów.
8. Elektrokardiogram (EKG) z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami lub odstępem QTcF (QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia) >480 ms.
9. Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywnej niekontrolowanej infekcji.
10. Historycznie wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na wirusowe zapalenie wątroby typu C, ale bez aktualnej infekcji, kwalifikują się do udziału.
11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
12. Otrzymał szczepionkę AZD1222 (wcześniej nazywaną ChAdOx1-nCoV-19) w ciągu sześciu tygodni od rozpoczęcia chemioterapii i inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego.
13. Otrzymał jakąkolwiek inną żywą szczepionkę w ciągu czterech tygodni przed włączeniem lub randomizacją do badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec, żółta gorączka, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
14. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
15. Przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 5 lat. Uczestnicy, którzy przeszli przeszczep ponad 5 lat temu, kwalifikują się, o ile nie występują objawy choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).
16. W przeszłości wystąpiła ciężka nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego, szczepionki ChAdOx1 lub MVA i/lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
17. Historia ciężkiej alergii na jaja lub historia ciężkiej reakcji alergicznej na jakiekolwiek poprzednie szczepienie.
18. Historia trombocytopenii i zakrzepicy indukowanej heparyną (HITT lub HIT typu 2).
19. Historia zespołu przeciekania naczyń włosowatych.
20. Jest uczestnikiem lub planuje wziąć udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym, biorąc jednocześnie udział w tym badaniu fazy I/IIa. Dopuszczalny jest udział w badaniu obserwacyjnym lub interwencyjnym badaniu klinicznym, które nie wiąże się z podaniem IMP i które w opinii Badacza i Doradcy Medycznego nie stanowiłoby dla pacjenta niedopuszczalnego obciążenia.
21. Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.