Et forsøg med ChAdOx1- og MVA-vacciner mod MAGE-A3 og NY-ESO-1

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke til både præscreening og hovedforsøg og i stand til at samarbejde med enhver administration og opfølgning af forsøgslægemiddel (IMP).
2. Histologisk eller cytologisk bevist trin IIIB, IIIC eller IV pladeepitel NSCLC eller trin IIIB eller IV ikke-pladeepitel NSCLC planlagt til at modtage pembrolizumab og kemoterapi som standardbehandling på tidspunktet for indskrivning eller randomisering. Patienter kan modtage op til to cyklusser af SoC pembrolizumab i kombination med kemoterapi før indskrivning eller randomisering til forsøget.

3. NSCLC-patienter uden tidligere behandling med immuncheckpoint-hæmmere før den pembrolizumab, de får i kombination med kemoterapi på tidspunktet for indskrivning eller randomisering.

   1. For ikke-pladeeplade NSCLC-patienter har patienten ikke modtaget tidligere systemisk behandling for fremskreden/metastatisk sygdom. Afslutning af behandling med kemoterapi og/eller strålebehandling som en del af neoadjuverende terapi er tilladt, så længe behandlingen er afsluttet mindst 6 måneder før diagnosen tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.
   2. For pladeepitel NSCLC-patienter har patienten ikke tidligere modtaget cytotoksisk kemoterapi for fremskreden/metastatisk sygdom. Afslutning af behandling for tidligere sygdomsstadier med kemoterapi med eller uden strålebehandling som en del af neoadjuverende/samtidig/adjuverende terapi er tilladt, så længe behandlingen er afsluttet mindst 6 måneder før diagnosen tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.
4. Har mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v1.1.
5. PD-L1-status under 50 % tumorandelsscore for NSCLC-patienter.
6. Arkivtumorvæv eller ny biopsi, der udtrykker MAGE-A3, som vist ved RT PCR.
7. Forventet levetid på mindst 12 uger
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

9. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres for at bekræfte patientens egnethed.

   Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L (ingen forudgående transfusion inden for de sidste 4 uger) ELLER ≥100 g/L (transfusion inden for de sidste 4 uger) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10^9/L (vækstfaktorstøtte ( G-CSF) er tilladt, når det bruges som en del af rutineunderstøttende behandling for Standard of Care) Trombocyttal ≥100×10^9/L International normaliseret ratio (INR) OG protrombintid (PT) ELLER aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia Bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) ELLER < 3 x ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ikke-konjugeret) ) Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN ELLER ≤5,0 x ULN i tilstedeværelse af levermetastaser Beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft & Gault [C&G]-formlen) ≥50 mL/min.5 serinin. x ULN

10. Er 18 år eller derover på det tidspunkt, hvor forhåndsscreeningssamtykke gives.

Ekskluderingskriterier:

1. For ikke-pladeeplade NSCLC-patienter, patienter, der tidligere har modtaget systemisk behandling for fremskreden/metastatisk sygdom før pembrolizumab, de får i kombination med kemoterapi på tidspunktet for indskrivning eller randomisering. Afslutning af behandling med kemoterapi og/eller strålebehandling som en del af neoadjuverende terapi er tilladt, så længe behandlingen er afsluttet mindst 6 måneder før diagnosen tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.

   For pladeøse NSCLC-patienter, patienter, der tidligere har modtaget cytotoksisk kemoterapi for fremskreden/metastatisk sygdom før pembrolizumab, de får i kombination med kemoterapi på tidspunktet for indskrivning eller randomisering. Afslutning af behandling for tidligere sygdomsstadier med kemoterapi med eller uden strålebehandling som en del af neoadjuverende/samtidig/adjuverende terapi er tilladt, så længe behandlingen er afsluttet mindst 6 måneder før diagnosen tilbagevendende lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.

2. Tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. anti-CTLA-4, OX 40, anti-CD137). Dette inkluderer ikke den immuncheckpoint-hæmmer, som patienter får i kombination med kemoterapi, der påbegyndes under screening før indskrivning eller randomisering til forsøget.
3. Nuværende eller tidligere malignitet, som kan påvirke sikkerheden eller effektivitetsvurderingen af ​​IMP eller overholdelse af protokollen eller fortolkningen af ​​resultater. Patienter med kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft, ikke-muskelinvasiv blærekræft eller carcinomer-in-situ er kvalificerede.
4. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Patienter med symptomatisk aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under forsøgsscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

5. Kvinder i den fødedygtige alder (eller er allerede gravide eller ammende). De patienter, der opfylder følgende punkter, anses dog for at være kvalificerede:

   • Har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding eller randomisering og;
   • Accepter at bruge to former for prævention (en effektiv form plus en barrieremetode) [oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom; intrauterin enhed og kondom; mellemgulv med sæddræbende gel og kondom] eller acceptere seksuel afholdenhed , effektiv fra den første administration af ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, gennem hele behandlingsfasen af ​​forsøget og i seks måneder derefter.

6. Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder. De patienter, der opfylder følgende punkter, anses dog for at være kvalificerede:

   • De er enige om at træffe foranstaltninger for ikke at fædre børn ved at bruge en barrieremetode til prævention (kondom plus sæddræbende middel) eller til seksuel afholdenhed6, der er effektiv fra cyklus 3, dag 1 af SoC-behandling, gennem hele forsøgsfasen af ​​forsøget og i seks måneder derefter.
   • Mænd med partnere i den fødedygtige alder skal også være villige til at sikre, at deres partner anvender en effektiv præventionsmetode i samme varighed, f.eks. hormonel prævention, intra-uterin anordning, mellemgulv med sæddræbende gel eller seksuel afholdenhed.
   • Mænd med gravide eller ammende partnere skal rådes til at bruge barriereprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.
7. Større thorax- eller abdominalkirurgi, som patienten endnu ikke er kommet sig fra. Patienter, der har gennemgået andre typer operationer, som Chief Investigator (CI) og sponsor er enige om, ikke ville kompromittere patientsikkerheden under forsøget, er berettigede.
8. Elektrokardiogram (EKG) med klinisk signifikante abnormiteter eller med QTcF-interval (QT korrigeret ved hjælp af Fridericias formel) >480 msek.
9. Med høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion.
10. Historisk kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B eller human immundefektvirus (HIV). Patienter med tidligere hepatitis C-eksponering, men ingen nuværende infektion, er berettiget til at deltage.
11. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
12. Har modtaget AZD1222 (tidligere kaldet ChAdOx1-nCoV-19)-vaccine inden for seks uger efter påbegyndelse af kemoterapi og en immuncheckpoint-hæmmer.
13. Har modtaget anden levende vaccination inden for fire uger før tilmelding eller randomisering til forsøget. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
14. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Har tidligere gennemgået allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 5 år. Deltagere, der har fået foretaget en transplantation for mere end 5 år siden, er berettigede, så længe der ikke er symptomer på graft versus host disease (GVHD).
16. Har tidligere oplevet svær overfølsomhed (≥grad 3) over for en immun checkpoint-hæmmer, ChAdOx1- eller MVA-vacciner og/eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
17. Anamnese med alvorlig allergi over for æg eller historie med alvorlig allergisk reaktion på tidligere vaccinationer.
18. Anamnese med heparin-induceret trombocytopeni og trombose (HITT eller HIT type 2).
19. Historie om kapillærlækagesyndrom.
20. Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase I/IIa forsøg. Deltagelse i et observationsforsøg eller interventionelt klinisk forsøg, som ikke involverer administration af en IMP, og som ikke ville lægge en uacceptabel byrde på patienten efter investigator og medicinsk rådgivers opfattelse, ville være acceptabel.
21. Enhver anden tilstand, som efter Investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.