Eine Studie mit ChAdOx1- und MVA-Impfstoffen gegen MAGE-A3 und NY-ESO-1

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung sowohl für das Vorscreening als auch für die Hauptstudie und die Fähigkeit, mit der Verabreichung und Nachsorge von Prüfpräparaten (IMP) zusammenzuarbeiten.
2. Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes Plattenepithel-NSCLC im Stadium IIIB, IIIC oder IV oder nicht-plattenepitheliales NSCLC im Stadium IIIB oder IV, für das zum Zeitpunkt der Registrierung oder Randomisierung Pembrolizumab und Chemotherapie als Behandlungsstandard vorgesehen sind. Patienten können bis zu zwei Zyklen SoC Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten, bevor sie in die Studie aufgenommen oder randomisiert werden.

3. NSCLC-Patienten ohne vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie vor Pembrolizumab, die sie zum Zeitpunkt der Aufnahme oder Randomisierung in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten.

   1. Bei NSCLC-Patienten ohne Plattenepithelkarzinom hat der Patient keine vorherige systemische Therapie gegen fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung erhalten. Der Abschluss der Behandlung mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie im Rahmen einer neoadjuvanten Therapie ist zulässig, sofern die Therapie mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer rezidivierenden lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde.
   2. Bei Plattenepithel-NSCLC-Patienten hat der Patient keine vorherige zytotoxische Chemotherapie gegen fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung erhalten. Der Abschluss der Behandlung einer Erkrankung im Frühstadium mit Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie als Teil einer neoadjuvanten/gleichzeitigen/adjuvanten Therapie ist zulässig, sofern die Therapie mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer rezidivierenden lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde.
4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 haben.
5. PD-L1-Status unter 50 % Tumoranteilspunktzahl für NSCLC-Patienten.
6. Archiviertes Tumorgewebe oder neue Biopsie, die MAGE-A3 exprimieren, wie durch RT-PCR nachgewiesen.
7. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

9. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen sollten durchgeführt werden, um die Eignung des Patienten zu bestätigen.

   Hämoglobin (Hb) ≥90 g/l (keine vorherige Transfusion innerhalb der letzten 4 Wochen) ODER ≥100 g/l (Transfusion innerhalb der letzten 4 Wochen) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/l (Wachstumsfaktorunterstützung ( G-CSF) ist zulässig, wenn es als Teil einer routinemäßigen unterstützenden Therapie für den Behandlungsstandard verwendet wird) 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt ) Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x ULN ODER ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen Berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Formel von Cockcroft & Gault [C&G]) ≥ 50 ml/min oder Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN

10. Mindestalter von 18 Jahren zum Zeitpunkt der Zustimmung zum Vorscreening.

Ausschlusskriterien:

1. Für NSCLC-Patienten ohne Plattenepithelkarzinom: Patienten, die vor Pembrolizumab, die sie in Kombination mit einer Chemotherapie zum Zeitpunkt der Aufnahme oder Randomisierung erhalten, eine vorherige systemische Therapie gegen eine fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung erhalten haben. Der Abschluss der Behandlung mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie im Rahmen einer neoadjuvanten Therapie ist zulässig, sofern die Therapie mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer rezidivierenden lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde.

   Für Plattenepithel-NSCLC-Patienten, Patienten, die vor Pembrolizumab eine vorherige zytotoxische Chemotherapie gegen eine fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung erhalten haben, erhalten sie in Kombination mit einer Chemotherapie zum Zeitpunkt der Aufnahme oder Randomisierung. Der Abschluss der Behandlung einer Erkrankung im Frühstadium mit Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie als Teil einer neoadjuvanten/gleichzeitigen/adjuvanten Therapie ist zulässig, sofern die Therapie mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer rezidivierenden lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung abgeschlossen wurde.

2. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. Anti-CTLA-4, OX 40, Anti-CD137). Dies umfasst nicht die Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die Patienten in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten, die während des Screenings vor der Aufnahme oder Randomisierung in die Studie beginnt.
3. Aktuelle oder frühere Malignität, die die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des IMP oder die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte. Patienten mit kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs oder Karzinomen in situ sind teilnahmeberechtigt.
4. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit symptomatisch aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

5. Frauen im gebärfähigen Alter (oder bereits schwanger oder stillend). Als geeignet gelten jedoch diejenigen Patienten, die die folgenden Punkte erfüllen:

   • Einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vor der Einschreibung oder Randomisierung haben und;
   • Zustimmung zur Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung (eine wirksame Form plus eine Barrieremethode) [orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom; Intrauterinpessar und Kondom; Diaphragma mit spermizidem Gel und Kondom] oder einer sexuellen Abstinenz zustimmen, die ab der ersten Verabreichung von ChAdOx1-MAGEA3-NYESO während der gesamten Behandlungsphase der Studie und für sechs Monate danach wirksam ist.

6. Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter. Als geeignet gelten jedoch diejenigen Patienten, die die folgenden Punkte erfüllen:

   • Sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom plus Spermizid) anwenden oder sexuelle Abstinenz6 ab Zyklus 3, Tag 1 der SoC-Behandlung, während der gesamten Behandlungsphase der Studie und für sechs Monate danach.
   • Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen auch bereit sein sicherzustellen, dass ihre Partnerin für die gleiche Dauer eine wirksame Verhütungsmethode anwendet, z. B. hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Diaphragma mit spermizidem Gel oder sexuelle Abstinenz.
   • Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern muss geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
7. Größere Thorax- oder Bauchchirurgie, von der sich der Patient noch nicht erholt hat. Patienten, die sich anderen chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, bei denen sich der leitende Prüfarzt (CI) und der Sponsor einig sind, dass sie die Patientensicherheit während der Studie nicht beeinträchtigen würden, sind teilnahmeberechtigt.
8. Elektrokardiogramm (EKG) mit klinisch signifikanten Anomalien oder mit QTcF-Intervall (QT korrigiert nach der Formel von Fridericia) >480 ms.
9. Aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion, besteht ein hohes medizinisches Risiko.
10. Historisch bekannt als serologisch positiv für Hepatitis B oder das humane Immundefizienzvirus (HIV). Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit früherer Hepatitis-C-Exposition, aber ohne aktuelle Infektion.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
12. Hat innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Chemotherapie einen AZD1222-Impfstoff (früher als ChAdOx1-nCoV-19 bezeichnet) und einen Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten.
13. Hat innerhalb von vier Wochen vor der Aufnahme oder Randomisierung in die Studie eine andere Lebendimpfung erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
14. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
15. Hat sich in den letzten 5 Jahren einer früheren allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen. Teilnehmer, die vor mehr als 5 Jahren eine Transplantation hatten, sind teilnahmeberechtigt, solange keine Symptome einer Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) vorliegen.
16. Hat zuvor eine schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen einen Immun-Checkpoint-Inhibitor, ChAdOx1- oder MVA-Impfstoffe und/oder einen ihrer Hilfsstoffe erfahren.
17. Vorgeschichte einer schweren Allergie gegen Eier oder Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion auf eine frühere Impfung.
18. Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Thrombose in der Vorgeschichte (HITT oder HIT Typ 2).
19. Geschichte des Kapillarlecksyndroms.
20. Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-I/IIa-Studie teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie oder einer interventionellen klinischen Studie, die keine Verabreichung eines IMP beinhaltet und die nach Meinung des Prüfarztes und des medizinischen Beraters keine unannehmbare Belastung für den Patienten darstellen würde, wäre akzeptabel.
21. Jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes den Patienten nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.