Ett försök med ChAdOx1- och MVA-vacciner mot MAGE-A3 och NY-ESO-1

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke för både förscreening och huvudprövning och kan samarbeta med administrering och uppföljning av prövningsläkemedel (IMP).
2. Histologiskt eller cytologiskt bevisad nivå IIIB, IIIC eller IV skivepitelvävnad NSCLC eller icke-skivepitelcancer i stadium IIIB eller IV planerad att få pembrolizumab och kemoterapi som standardvård vid tidpunkten för inskrivning eller randomisering. Patienter kan få upp till två cykler av SoC pembrolizumab i kombination med kemoterapi före inskrivning eller randomisering till studien.

3. NSCLC-patienter utan tidigare behandling med immunkontrollpunktshämmare före pembrolizumab som de får i kombination med kemoterapi vid tidpunkten för inskrivning eller randomisering.

   1. För patienter med icke-skivepitel-NSCLC har patienten inte fått tidigare systemisk behandling för avancerad/metastaserande sjukdom. Slutförande av behandling med kemoterapi och/eller strålbehandling som en del av neoadjuvant terapi är tillåtet så länge som behandlingen avslutades minst 6 månader före diagnosen återkommande lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom.
   2. För skivepitelpatienter med NSCLC har patienten inte fått tidigare cellgiftsbehandling mot avancerad/metastaserande sjukdom. Slutförande av behandling för tidigare sjukdomsstadium med kemoterapi med eller utan strålbehandling som en del av neoadjuvant/samtidig/adjuvant terapi är tillåtet så länge som behandlingen avslutades minst 6 månader före diagnosen återkommande lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom.
4. Ha minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1.
5. PD-L1-status under 50 % tumörandelspoäng för NSCLC-patienter.
6. Arkiverad tumörvävnad eller ny biopsi som uttrycker MAGE-A3 enligt RT PCR.
7. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.

9. Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan. Dessa mätningar bör utföras för att bekräfta patientens lämplighet.

   Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L (ingen tidigare transfusion under de senaste 4 veckorna) ELLER ≥100 g/L (transfusion under de senaste 4 veckorna) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10^9/L (tillväxtfaktorstöd ( G-CSF) är tillåtet när det används som en del av rutinstödjande behandling för Standard of Care) Trombocytantal ≥100×10^9/L Internationellt normaliserat förhållande (INR) OCH protrombintid (PT) ELLER Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN såvida inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia Bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) ELLER < 3 x ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerat) ) Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) ≤3,0 x ULN ELLER ≤5,0 x ULN i närvaro av levermetastaser Beräknat kreatininclearance (med Cockcroft & Gaults [C&G] formel) ≥50 mL/min.5 serum kreatinin. x ULN

10. 18 år eller äldre vid tidpunkten för förhandsgranskningstillstånd ges.

Exklusions kriterier:

1. För patienter med icke-skivepitelcancer, patienter som tidigare fått systemisk behandling för avancerad/metastaserande sjukdom före pembrolizumab som de får i kombination med kemoterapi vid tidpunkten för inskrivning eller randomisering. Slutförande av behandling med kemoterapi och/eller strålbehandling som en del av neoadjuvant terapi är tillåtet så länge som behandlingen avslutades minst 6 månader före diagnosen återkommande lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom.

   För skivepitelpatienter med NSCLC, patienter som tidigare fått cytotoxisk kemoterapi för avancerad/metastaserande sjukdom före pembrolizumab som de får i kombination med kemoterapi vid tidpunkten för inskrivning eller randomisering. Slutförande av behandling för tidigare sjukdomsstadium med kemoterapi med eller utan strålbehandling som en del av neoadjuvant/samtidig/adjuvant terapi är tillåtet så länge som behandlingen avslutades minst 6 månader före diagnosen återkommande lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom.

2. Tidigare terapi med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. anti-CTLA-4, OX 40, anti-CD137). Detta inkluderar inte den immuncheckpoint-hämmare som patienter får i kombination med kemoterapi som påbörjas under screening före inskrivning eller randomisering till studien.
3. Aktuell eller tidigare malignitet som kan påverka säkerhets- eller effektbedömningen av IMP eller överensstämmelse med protokollet eller tolkningen av resultaten. Patienter med kurativt behandlad icke-melanom hudcancer, icke-muskelinvasiv blåscancer eller karcinom in-situ är berättigade.
4. Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med symtomatiskt aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under försöksscreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

5. Kvinnor i fertil ålder (eller är redan gravida eller ammar). De patienter som uppfyller följande punkter anses dock vara kvalificerade:

   • Har ett negativt serum- eller uringraviditetstest före inskrivning eller randomisering och;
   • Gå med på att använda två former av preventivmedel (en effektiv form plus en barriärmetod) [oral, injicerad eller implanterad hormonell preventivmetod och kondom; intrauterin enhet och kondom; diafragma med spermiedödande gel och kondom] eller acceptera sexuell avhållsamhet , effektiv från den första administreringen av ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, under hela behandlingsfasen av prövningen och i sex månader efteråt.

6. Manliga patienter med partner i fertil ålder. De patienter som uppfyller följande punkter anses dock vara kvalificerade:

   • De är överens om att vidta åtgärder för att inte skaffa barn genom att använda en barriärmetod för preventivmedel (kondom plus spermiedödande medel) eller till sexuell abstinens6 effektiv från cykel 3 Dag 1 av SoC-behandling, under hela behandlingsfasen av prövningen och i sex månader efteråt.
   • Män med partners i fertil ålder måste också vara villiga att se till att deras partner använder en effektiv preventivmetod under samma varaktighet, t.ex. hormonell preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande gel eller sexuell avhållsamhet.
   • Män med gravida eller ammande partner måste rådas att använda preventivmedel med barriärmetod (till exempel kondom plus spermiedödande gel) för att förhindra exponering för fostret eller nyfödd.
7. Större bröst- eller bukkirurgi som patienten ännu inte har återhämtat sig från. Patienter som har genomgått andra typer av operationer som chefsutredaren (CI) och sponsorn är överens om inte skulle äventyra patientsäkerheten på prov är berättigade.
8. Elektrokardiogram (EKG) med kliniskt signifikanta avvikelser eller med QTcF-intervall (QT korrigerat med Fridericias formel) >480 msek.
9. Med hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion.
10. Historiskt känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B eller humant immunbristvirus (HIV). Patienter med tidigare exponering för hepatit C men ingen aktuell infektion är berättigade att delta.
11. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
12. Har fått AZD1222-vaccin (tidigare kallat ChAdOx1-nCoV-19) inom sex veckor efter påbörjad kemoterapi och en immunkontrollpunktshämmare.
13. Har fått någon annan levande vaccination inom fyra veckor före inskrivning eller randomisering till prövningen. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
14. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
15. Har tidigare genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation under de senaste 5 åren. Deltagare som har genomgått en transplantation för mer än 5 år sedan är berättigade så länge det inte finns några symtom på transplantat mot värdsjukdom (GVHD).
16. Har tidigare upplevt allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot en immunkontrollpunktshämmare, ChAdOx1- eller MVA-vaccin och/eller något av deras hjälpämnen.
17. Historik med allvarlig allergi mot ägg eller historia av allvarlig allergisk reaktion mot någon tidigare vaccination.
18. Anamnes med heparininducerad trombocytopeni och trombos (HITT eller HIT typ 2).
19. Historik om kapillärläckagesyndrom.
20. Är en deltagare eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning, samtidigt som den deltar i denna fas I/IIa-studie. Deltagande i en observationsstudie eller interventionell klinisk prövning som inte involverar administrering av en IMP och som inte skulle lägga en oacceptabel börda på patienten enligt utredarens och medicinska rådgivarens åsikt skulle vara acceptabelt.
21. Alla andra tillstånd, som enligt utredarens uppfattning inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.