Una prova dei vaccini ChAdOx1 e MVA contro MAGE-A3 e NY-ESO-1

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto (firmato e datato) sia per il pre-screening che per lo studio principale e in grado di collaborare con qualsiasi somministrazione e follow-up di qualsiasi medicinale sperimentale (IMP).
2. - NSCLC squamoso di stadio IIIB, IIIC o IV istologicamente o citologicamente provato o NSCLC non squamoso di stadio IIIB o IV programmato per ricevere pembrolizumab e chemioterapia come standard di cura al momento dell'arruolamento o della randomizzazione. I pazienti possono ricevere fino a due cicli di SoC pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia prima dell'arruolamento o della randomizzazione allo studio.

3. Pazienti con NSCLC senza precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario prima del pembrolizumab che stanno ricevendo in combinazione con chemioterapia al momento dell'arruolamento o della randomizzazione.

   1. Per i pazienti con NSCLC non squamoso, il paziente non ha ricevuto una precedente terapia sistemica per malattia avanzata/metastatica. Il completamento del trattamento con chemioterapia e/o radioterapia come parte della terapia neoadiuvante è consentito purché la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di recidiva di malattia localmente avanzata o metastatica.
   2. Per i pazienti con NSCLC squamoso, il paziente non ha ricevuto una precedente chemioterapia citotossica per malattia avanzata/metastatica. Il completamento del trattamento per la malattia in stadio iniziale con chemioterapia con o senza radioterapia come parte della terapia neoadiuvante/concorrente/adiuvante è consentito purché la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di malattia ricorrente localmente avanzata o metastatica.
4. Avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST v1.1.
5. Stato PD-L1 inferiore al 50% del punteggio della proporzione tumorale per i pazienti con NSCLC.
6. Tessuto tumorale d'archivio o nuova biopsia che esprime MAGE-A3 come dimostrato da RT PCR.
7. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

9. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite per confermare l'idoneità del paziente.

   Emoglobina (Hb) ≥90 g/L (nessuna trasfusione precedente nelle ultime 4 settimane) OPPURE ≥100 g/L (trasfusione nelle ultime 4 settimane) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L (supporto del fattore di crescita ( G-CSF) è consentito se utilizzato come parte della terapia di supporto di routine per lo standard di cura) Conta piastrinica ≥100×10^9/l Rapporto normalizzato internazionale (INR) E tempo di protrombina (PT) O tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti Bilirubina ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) O < 3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata ) Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x ULN O ≤5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche Clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft & Gault [C&G]) ≥50 mL/min o creatinina sierica ≤1,5 xULN

10. Di età pari o superiore a 18 anni al momento in cui viene fornito il consenso pre-screening.

Criteri di esclusione:

1. Per i pazienti con NSCLC non squamoso, i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica per la malattia avanzata/metastatica prima del pembrolizumab che stanno ricevendo in combinazione con la chemioterapia al momento dell'arruolamento o della randomizzazione. Il completamento del trattamento con chemioterapia e/o radioterapia come parte della terapia neoadiuvante è consentito purché la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di recidiva di malattia localmente avanzata o metastatica.

   Per i pazienti con NSCLC squamoso, i pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia citotossica per malattia avanzata/metastatica prima del pembrolizumab che stanno ricevendo in combinazione con la chemioterapia al momento dell'arruolamento o della randomizzazione. Il completamento del trattamento per la malattia in stadio iniziale con chemioterapia con o senza radioterapia come parte della terapia neoadiuvante/concorrente/adiuvante è consentito purché la terapia sia stata completata almeno 6 mesi prima della diagnosi di malattia ricorrente localmente avanzata o metastatica.

2. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. anti-CTLA-4, OX 40, anti-CD137). Ciò non include l'inibitore del checkpoint immunitario che i pazienti ricevono in combinazione con la chemioterapia che inizia durante lo screening prima dell'arruolamento o della randomizzazione allo studio.
3. Malignità attuale o pregressa che potrebbe influenzare la sicurezza o la valutazione dell'efficacia dell'IMP o la conformità al protocollo o l'interpretazione dei risultati. Sono ammissibili i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma trattato in modo curativo, carcinoma della vescica non muscolo-invasivo o carcinomi in situ.
4. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Pazienti con metastasi cerebrali sintomaticamente attive o metastasi leptomeningee. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening di prova), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

5. Donne in età fertile (o già in gravidanza o in allattamento). Tuttavia, quei pazienti che soddisfano i seguenti punti sono considerati idonei:

   • Avere un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento o della randomizzazione e;
   • Accetta di utilizzare due forme di contraccezione (una forma efficace più un metodo di barriera) [contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo; dispositivo intrauterino e preservativo; diaframma con gel spermicida e preservativo] o acconsentire all'astinenza sessuale , efficace dalla prima somministrazione di ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, per tutta la fase di trattamento della sperimentazione e per i sei mesi successivi.

6. Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile. Tuttavia, quei pazienti che soddisfano i seguenti punti sono considerati idonei:

   • Accettano di adottare misure per non procreare utilizzando un metodo contraccettivo di barriera (preservativo più spermicida) o all'astinenza sessuale6 efficace dal Ciclo 3 Giorno 1 del trattamento SoC, per tutta la fase di trattamento della sperimentazione e per i sei mesi successivi.
   • Gli uomini con partner in età fertile devono anche essere disposti a garantire che il loro partner utilizzi un metodo contraccettivo efficace per la stessa durata, ad esempio contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con gel spermicida o astinenza sessuale.
   • Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.
7. Chirurgia toracica o addominale maggiore da cui il paziente non si è ancora ripreso. Sono ammissibili i pazienti che sono stati sottoposti ad altri tipi di intervento chirurgico che il capo investigatore (CI) e lo sponsor concordano non comprometterebbero la sicurezza del paziente durante il processo.
8. Elettrocardiogramma (ECG) con anomalie clinicamente significative o con intervallo QTcF (QT corretto utilizzando la formula di Fridericia) >480 msec.
9. Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva incontrollata.
10. Storicamente noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B o virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Possono partecipare i pazienti con precedente esposizione all'epatite C ma nessuna infezione in corso.
11. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
12. Ha ricevuto il vaccino AZD1222 (precedentemente denominato ChAdOx1-nCoV-19) entro sei settimane dall'inizio della chemioterapia e un inibitore del checkpoint immunitario.
13. - Ha ricevuto qualsiasi altra vaccinazione viva entro quattro settimane prima dell'arruolamento o della randomizzazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
14. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
15. - Ha subito un precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche negli ultimi 5 anni. I partecipanti che hanno subito un trapianto da più di 5 anni sono idonei a condizione che non vi siano sintomi di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).
16. Ha precedentemente manifestato ipersensibilità grave (≥Grado 3) a un inibitore del checkpoint immunitario, ai vaccini ChAdOx1 o MVA e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
17. Storia di una grave allergia alle uova o storia di grave reazione allergica a qualsiasi precedente vaccinazione.
18. Storia di trombocitopenia e trombosi indotte da eparina (HITT o HIT tipo 2).
19. Storia della sindrome da perdita capillare.
20. È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di fase I/IIa. Sarebbe accettabile la partecipazione a uno studio osservazionale o a uno studio clinico interventistico che non comporta la somministrazione di un IMP e che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del consulente medico, non comporterebbe un onere inaccettabile per il paziente.
21. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.