Zkouška vakcín ChAdOx1 a MVA proti MAGE-A3 a NY-ESO-1

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas s předběžným screeningem i s hlavním hodnocením a schopný spolupracovat s jakýmkoliv podáváním hodnoceného léčivého přípravku (IMP) a následným sledováním.
2. Histologicky nebo cytologicky prokázaný skvamózní NSCLC stadia IIIB, IIIC nebo IV nebo neskvamózního NSCLC stadia IIIB nebo IV naplánovaný k léčbě pembrolizumabem a chemoterapií jako standardní péče v době zařazení nebo randomizace. Pacienti mohou před zařazením nebo randomizací do studie dostat až dva cykly SoC pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií.

3. Pacienti s NSCLC bez předchozí léčby inhibitory imunitního kontrolního bodu před pembrolizumabem, kteří dostávají v kombinaci s chemoterapií v době zařazení nebo randomizace.

   1. U pacientů s neskvamózním NSCLC pacient nedostal předchozí systémovou léčbu pokročilého/metastatického onemocnění. Dokončení léčby chemoterapií a/nebo radioterapií jako součást neoadjuvantní terapie je povoleno, pokud byla terapie dokončena alespoň 6 měsíců před diagnózou rekurentního lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.
   2. U pacientů se skvamózním NSCLC nebyl pacient dříve léčen cytotoxickou chemoterapií pro pokročilé/metastatické onemocnění. Dokončení léčby onemocnění v časném stadiu chemoterapií s radioterapií nebo bez ní jako součást neoadjuvantní/souběžné/adjuvantní terapie je povoleno, pokud byla léčba dokončena alespoň 6 měsíců před diagnózou rekurentního lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.
4. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST v1.1.
5. Stav PD-L1 pod 50% skóre podílu nádoru u pacientů s NSCLC.
6. Archivní nádorová tkáň nebo nová biopsie exprimující MAGE-A3, jak bylo prokázáno pomocí RT PCR.
7. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

9. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření by měla být provedena, aby se potvrdila způsobilost pacienta.

   Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l (bez předchozí transfuze během posledních 4 týdnů) NEBO ≥100 g/l (transfuze během posledních 4 týdnů) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l (podpora růstového faktoru ( G-CSF) je povolen, pokud se používá jako součást rutinní podpůrné terapie pro standardní péči) Počet krevních destiček ≥100×10^9/L Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) A protrombinový čas (PT) NEBO Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií Bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO < 3 x ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie ) Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN NEBO ≤ 5,0 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz Vypočtená clearance kreatininu (za použití vzorce Cockcroft & Gault [C&G]) ≥50 ml/min nebo kreatin v séru ≤1 x ULN

10. Ve věku 18 let nebo více v době udělení souhlasu s předběžným screeningem.

Kritéria vyloučení:

1. U pacientů s neskvamózním NSCLC, pacientů, kteří v době zařazení nebo randomizace dostávali předchozí systémovou léčbu pokročilého/metastatického onemocnění před pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií. Dokončení léčby chemoterapií a/nebo radioterapií jako součást neoadjuvantní terapie je povoleno, pokud byla terapie dokončena alespoň 6 měsíců před diagnózou rekurentního lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.

   U pacientů se skvamózním NSCLC, pacientů, kteří dříve podstoupili cytotoxickou chemoterapii pro pokročilé/metastatické onemocnění před pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií v době zařazení nebo randomizace. Dokončení léčby onemocnění v časném stadiu chemoterapií s radioterapií nebo bez ní jako součást neoadjuvantní/souběžné/adjuvantní terapie je povoleno, pokud byla léčba dokončena alespoň 6 měsíců před diagnózou rekurentního lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.

2. Předchozí terapie látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T buněk (např. anti-CTLA-4, OX 40, anti-CD137). To nezahrnuje inhibitory imunitního kontrolního bodu, které pacienti dostávají v kombinaci s chemoterapií započatou během screeningu před zařazením nebo randomizací do studie.
3. Aktuální nebo předchozí malignita, která by mohla ovlivnit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti IMP nebo soulad s protokolem nebo interpretací výsledků. Vhodné jsou pacienti s kurativním způsobem léčeným nemelanomovým karcinomem kůže, neinvazivním karcinomem močového měchýře nebo karcinomy in situ.
4. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti se symptomaticky aktivními metastázami v mozku nebo leptomeningeálními metastázami. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během zkušebního screeningu), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.

5. Ženy ve fertilním věku (nebo jsou již těhotné či kojící). Za způsobilé jsou však považováni ti pacienti, kteří splňují následující body:

   • mít negativní těhotenský test v séru nebo moči před zařazením nebo randomizací a;
   • Souhlasíte s používáním dvou forem antikoncepce (jedna účinná forma plus bariérová metoda) [orální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom; nitroděložní tělísko a kondom; bránice se spermicidním gelem a kondomem] nebo souhlasit se sexuální abstinencí účinnou od prvního podání ChAdOx1-MAGEA3-NYESO během léčebné fáze studie a po dobu šesti měsíců poté.

6. Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku. Za způsobilé jsou však považováni ti pacienti, kteří splňují následující body:

   • Souhlasí s tím, že přijmou opatření, aby nepočaly děti pomocí bariérové ​​metody antikoncepce (kondom plus spermicid) nebo sexuální abstinence6 účinné od 3. dne 1. cyklu léčby SoC, během léčebné fáze studie a po dobu šesti měsíců poté.
   • Muži s partnerkami ve fertilním věku musí být také ochotni zajistit, aby jejich partnerka používala stejně dlouhou dobu účinnou metodu antikoncepce, např. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidním gelem nebo sexuální abstinenci.
   • Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami musí být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
7. Velká hrudní nebo břišní operace, ze které se pacient ještě nezotavil. Pacienti, kteří podstoupili jiné typy chirurgických zákroků, o kterých se hlavní zkoušející (CI) a sponzor shodují, že neohrozí bezpečnost pacientů ve studii, jsou způsobilí.
8. Elektrokardiogram (EKG) s klinicky významnými abnormalitami nebo s QTcF intervalem (QT korigováno pomocí Fridericiova vzorce) >480 ms.
9. Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce.
10. Historicky známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B nebo virus lidské imunodeficience (HIV). Pacienti s předchozí expozicí hepatitidě C, ale bez současné infekce, se mohou zúčastnit.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
12. Dostal vakcínu AZD1222 (dříve nazývanou ChAdOx1-nCoV-19) během šesti týdnů od zahájení chemoterapie a inhibitor imunitního kontrolního bodu.
13. Absolvoval jakoukoli jinou živou vakcinaci během čtyř týdnů před zařazením nebo randomizací do studie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
14. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
15. Během posledních 5 let podstoupil alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk. Účastníci, kteří podstoupili transplantaci před více než 5 lety, jsou způsobilí, pokud nemají žádné příznaky reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
16. V minulosti prodělal těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na inhibitor kontrolního bodu imunitního systému, vakcíny ChAdOx1 nebo MVA a/nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
17. Závažná alergie na vejce v anamnéze nebo závažná alergická reakce na jakékoli předchozí očkování v anamnéze.
18. Heparinem indukovaná trombocytopenie a trombóza (HITT nebo HIT typu 2) v anamnéze.
19. Historie syndromu kapilárního úniku.
20. Je účastníkem nebo se plánuje účastnit jiného intervenčního klinického hodnocení a zároveň se účastní tohoto hodnocení fáze I/IIa. Účast v observační studii nebo intervenční klinické studii, která nezahrnuje podávání IMP a která by podle názoru zkoušejícího a lékařského poradce nepředstavovala pro pacienta nepřijatelnou zátěž, by byla přijatelná.
21. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neudělal z pacienta dobrého kandidáta pro klinickou studii.