Un ensayo de vacunas ChAdOx1 y MVA contra MAGE-A3 y NY-ESO-1

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) tanto para la preselección como para el ensayo principal y capaz de cooperar con la administración y el seguimiento de cualquier medicamento en investigación (IMP).
2. CPCNP escamoso en estadio IIIB, IIIC o IV comprobado histológica o citológicamente o CPCNP no escamoso en estadio IIIB o IV programado para recibir pembrolizumab y quimioterapia como tratamiento estándar en el momento de la inscripción o la aleatorización. Los pacientes pueden recibir hasta dos ciclos de SoC pembrolizumab en combinación con quimioterapia antes de la inscripción o aleatorización al ensayo.

3. Pacientes con NSCLC sin tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario antes del pembrolizumab que reciben en combinación con quimioterapia en el momento de la inscripción o la aleatorización.

   1. Para pacientes con NSCLC no escamoso, el paciente no ha recibido terapia sistémica previa para enfermedad avanzada/metastásica. Se permite completar el tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia como parte de la terapia neoadyuvante siempre que la terapia se haya completado al menos 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad metastásica o localmente avanzada recurrente.
   2. Para pacientes con NSCLC escamoso, el paciente no ha recibido quimioterapia citotóxica previa para enfermedad avanzada/metastásica. Se permite completar el tratamiento para la enfermedad en etapa más temprana con quimioterapia con o sin radioterapia como parte de la terapia neoadyuvante/concurrente/adyuvante siempre que la terapia se haya completado al menos 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad metastásica o localmente avanzada recurrente.
4. Tener al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
5. Estado de PD-L1 por debajo del 50 % de la puntuación de proporción tumoral para pacientes con NSCLC.
6. Tejido tumoral de archivo o nueva biopsia que expresa MAGE-A3 como se demuestra mediante RT PCR.
7. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

9. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse para confirmar la elegibilidad del paciente.

   Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (sin transfusión previa en las últimas 4 semanas) O ≥100 g/L (transfusión en las últimas 4 semanas) Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L (soporte del factor de crecimiento ( G-CSF) está permitido cuando se usa como parte de la terapia de apoyo de rutina para el estándar de atención) Recuento de plaquetas ≥100 × 10 ^ 9 / L Razón internacional normalizada (INR) Y tiempo de protrombina (PT) O tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes Bilirrubina ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN) O < 3 x ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no ) Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 x ULN O ≤5,0 x ULN en presencia de metástasis hepáticas Depuración de creatinina calculada (utilizando la fórmula de Cockcroft & Gault [C&G]) ≥50 ml/min o creatinina sérica ≤1,5 x ULN

10. Tener 18 años o más en el momento en que se otorga el consentimiento para la preselección.

Criterio de exclusión:

1. Para pacientes con NSCLC no escamoso, pacientes que han recibido terapia sistémica previa para enfermedad avanzada/metastásica antes del pembrolizumab que reciben en combinación con quimioterapia al momento de la inscripción o aleatorización. Se permite completar el tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia como parte de la terapia neoadyuvante siempre que la terapia se haya completado al menos 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad metastásica o localmente avanzada recurrente.

   Para pacientes con NSCLC escamoso, pacientes que han recibido quimioterapia citotóxica previa para enfermedad avanzada/metastásica antes del pembrolizumab que reciben en combinación con quimioterapia en el momento de la inscripción o aleatorización. Se permite completar el tratamiento para la enfermedad en etapa más temprana con quimioterapia con o sin radioterapia como parte de la terapia neoadyuvante/concurrente/adyuvante siempre que la terapia se haya completado al menos 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad metastásica o localmente avanzada recurrente.

2. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., anti-CTLA-4, OX 40, anti-CD137). Esto no incluye el inhibidor del punto de control inmunitario que reciben los pacientes en combinación con la quimioterapia que comienza durante la selección antes de la inscripción o la asignación al azar al ensayo.
3. Neoplasia maligna actual o anterior que podría afectar la evaluación de seguridad o eficacia del IMP o el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma tratado curativamente, cáncer de vejiga sin invasión muscular o carcinomas in situ son elegibles.
4. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticamente activas o metástasis leptomeníngeas. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del ensayo), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Mujeres en edad fértil (o ya están embarazadas o en período de lactancia). No obstante, se consideran elegibles aquellos pacientes que cumplan con los siguientes puntos:

   • Tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción o aleatorización y;
   • Acepte usar dos formas de anticoncepción (una forma efectiva más un método de barrera) [anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón; dispositivo intrauterino y preservativo; diafragma con gel espermicida y preservativo] o aceptar la abstinencia sexual, efectiva desde la primera administración de ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, durante toda la fase de tratamiento del ensayo y durante los seis meses posteriores.

6. Pacientes masculinos con parejas en edad fértil. No obstante, se consideran elegibles aquellos pacientes que cumplan con los siguientes puntos:

   • Acuerdan tomar medidas de no engendrar hijos mediante el uso de un método anticonceptivo de barrera (preservativo más espermicida) o de abstinencia sexual6 efectiva desde el Día 1 del Ciclo 3 del tratamiento del SoC, durante toda la fase de tratamiento del ensayo y durante los seis meses posteriores.
   • Los hombres con parejas en edad fértil también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja utilice un método anticonceptivo eficaz durante la misma duración, por ejemplo, anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o abstinencia sexual.
   • Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que usen métodos anticonceptivos de barrera (por ejemplo, condón más gel espermicida) para evitar la exposición al feto o al recién nacido.
7. Cirugía torácica o abdominal mayor de la que el paciente aún no se ha recuperado. Son elegibles los pacientes que se hayan sometido a otros tipos de cirugía que el investigador principal (CI) y el patrocinador acuerden que no comprometerían la seguridad del paciente en el ensayo.
8. Electrocardiograma (ECG) con anomalías clínicamente significativas o con intervalo QTcF (QT corregido con la fórmula de Fridericia) >480 mseg.
9. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
10. Históricamente conocido por ser serológicamente positivo para la hepatitis B o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con exposición previa a la hepatitis C pero sin infección actual son elegibles para participar.
11. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
12. Ha recibido la vacuna AZD1222 (anteriormente llamada ChAdOx1-nCoV-19) dentro de las seis semanas posteriores al comienzo de la quimioterapia y un inhibidor del punto de control inmunitario.
13. Ha recibido cualquier otra vacunación viva dentro de las cuatro semanas antes de la inscripción o la aleatorización al ensayo. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
14. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Se ha sometido previamente a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años. Los participantes que hayan tenido un trasplante hace más de 5 años son elegibles siempre que no presenten síntomas de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
16. Ha experimentado previamente hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a un inhibidor del punto de control inmunitario, vacunas ChAdOx1 o MVA y/o cualquiera de sus excipientes.
17. Antecedentes de alergia severa a los huevos o antecedentes de reacción alérgica severa a cualquier vacuna anterior.
18. Antecedentes de trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina (HITT o HIT tipo 2).
19. Historia del síndrome de fuga capilar.
20. Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este ensayo de Fase I/IIa. Sería aceptable la participación en un ensayo observacional o ensayo clínico de intervención que no implique la administración de un IMP y que no suponga una carga inaceptable para el paciente en opinión del investigador y el asesor médico.
21. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no haría del paciente un buen candidato para el ensayo clínico.