Um teste de vacinas ChAdOx1 e MVA contra MAGE-A3 e NY-ESO-1

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) tanto para a pré-triagem quanto para o estudo principal e capaz de cooperar com a administração e acompanhamento de qualquer medicamento experimental (PIM).
2. NSCLC escamoso estágio IIIB, IIIC ou IV comprovado histologicamente ou citologicamente ou NSCLC não escamoso estágio IIIB ou IV agendado para receber pembrolizumabe e quimioterapia como padrão de tratamento no momento da inscrição ou randomização. Os pacientes podem receber até dois ciclos de pembrolizumabe SoC em combinação com quimioterapia antes da inscrição ou randomização para o estudo.

3. Pacientes com NSCLC sem terapia anterior com inibidor de checkpoint imunológico antes do pembrolizumabe que estão recebendo em combinação com quimioterapia no momento da inscrição ou randomização.

   1. Para pacientes com NSCLC não escamoso, o paciente não recebeu terapia sistêmica anterior para doença avançada/metastática. A conclusão do tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia como parte da terapia neoadjuvante é permitida desde que a terapia tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática ou localmente avançada recorrente.
   2. Para pacientes com NSCLC escamoso, o paciente não recebeu quimioterapia citotóxica anterior para doença avançada/metastática. A conclusão do tratamento para a doença em estágio inicial com quimioterapia com ou sem radioterapia como parte da terapia neoadjuvante/concomitante/adjuvante é permitida desde que a terapia tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática ou localmente avançada recorrente.
4. Ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
5. Status de PD-L1 abaixo de 50% de pontuação de proporção de tumor para pacientes com NSCLC.
6. Tecido tumoral de arquivo ou nova biópsia expressando MAGE-A3 conforme demonstrado por RT PCR.
7. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

9. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas para confirmar a elegibilidade do paciente.

   Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L (sem transfusão prévia nas últimas 4 semanas) OU ≥100 g/L (transfusão nas últimas 4 semanas) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L (suporte do fator de crescimento ( G-CSF) é permitido quando usado como parte da terapia de suporte de rotina para o tratamento padrão) Contagem de plaquetas ≥100×10^9/L Razão normalizada internacional (INR) E tempo de protrombina (PT) OU tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes ) Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 x LSN OU ≤5,0 x LSN na presença de metástases hepáticas Depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Cockcroft & Gault [C&G]) ≥50 mL/min ou creatinina sérica ≤1,5 x LSN

10. Ter 18 anos ou mais no momento em que o consentimento pré-triagem é dado.

Critério de exclusão:

1. Para pacientes com NSCLC não escamoso, pacientes que receberam terapia sistêmica anterior para doença avançada/metastática antes do pembrolizumabe que estão recebendo em combinação com quimioterapia no momento da inscrição ou randomização. A conclusão do tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia como parte da terapia neoadjuvante é permitida desde que a terapia tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática ou localmente avançada recorrente.

   Para pacientes com NSCLC escamoso, pacientes que receberam quimioterapia citotóxica anterior para doença avançada/metastática antes do pembrolizumabe que estão recebendo em combinação com quimioterapia no momento da inscrição ou randomização. A conclusão do tratamento para a doença em estágio inicial com quimioterapia com ou sem radioterapia como parte da terapia neoadjuvante/concomitante/adjuvante é permitida desde que a terapia tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes do diagnóstico de doença metastática ou localmente avançada recorrente.

2. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, anti-CTLA-4, OX 40, anti-CD137). Isso não inclui o inibidor de checkpoint imunológico que os pacientes recebem em combinação com a quimioterapia iniciada durante a triagem antes da inscrição ou randomização para o estudo.
3. Malignidade atual ou anterior que possa afetar a avaliação de segurança ou eficácia do IMP ou a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados. Pacientes com câncer de pele não melanoma tratado curativamente, câncer de bexiga não músculo invasivo ou carcinomas in situ são elegíveis.
4. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticamente ativas ou metástases leptomeníngeas. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

5. Mulheres com potencial para engravidar (ou que já estejam grávidas ou amamentando). No entanto, os pacientes que atendem aos seguintes pontos são considerados elegíveis:

   • Ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição ou randomização e;
   • Concordar em usar duas formas de contracepção (uma forma eficaz mais um método de barreira) [contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo; dispositivo intra-uterino e preservativo; diafragma com gel espermicida e preservativo] ou concordar com a abstinência sexual, efetiva desde a primeira administração de ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, durante toda a fase de tratamento do estudo e por seis meses depois.

6. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar. No entanto, os pacientes que atendem aos seguintes pontos são considerados elegíveis:

   • Eles concordam em tomar medidas para não gerar filhos usando um método contraceptivo de barreira (preservativo mais espermicida) ou abstinência sexual6 eficaz a partir do ciclo 3, dia 1 do tratamento SoC, durante a fase de tratamento do estudo e por seis meses depois.
   • Homens com parceiras com potencial para engravidar também devem estar dispostos a garantir que sua parceira use um método contraceptivo eficaz durante o mesmo período, por exemplo, contracepção hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com gel espermicida ou abstinência sexual.
   • Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
7. Grande cirurgia torácica ou abdominal da qual o paciente ainda não se recuperou. Os pacientes que foram submetidos a outros tipos de cirurgia que o Investigador Chefe (CI) e o Patrocinador concordam que não comprometeriam a segurança do paciente no estudo são elegíveis.
8. Eletrocardiograma (ECG) com anormalidades clinicamente significativas ou com intervalo QTcF (QT corrigido pela fórmula de Fridericia) >480 mseg.
9. Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.
10. Historicamente conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes com exposição anterior à Hepatite C, mas sem infecção atual, são elegíveis para participar.
11. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
12. Recebeu a vacina AZD1222 (anteriormente denominada ChAdOx1-nCoV-19) seis semanas após o início da quimioterapia e um inibidor do ponto de controle imunológico.
13. Recebeu qualquer outra vacinação viva dentro de quatro semanas antes da inscrição ou randomização para o estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
14. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Foi submetido a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 5 anos. Os participantes que fizeram um transplante há mais de 5 anos são elegíveis, desde que não haja sintomas de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).
16. Teve previamente hipersensibilidade grave (≥Grau 3) a um inibidor do checkpoint imunológico, vacinas ChAdOx1 ou MVA e/ou qualquer um de seus excipientes.
17. História de alergia grave a ovos ou história de reação alérgica grave a qualquer vacinação anterior.
18. História de trombocitopenia e trombose induzidas por heparina (HITT ou HIT tipo 2).
19. História da Síndrome de Vazamento Capilar.
20. É um participante ou planeja participar de outro estudo clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I/IIa. A participação em um ensaio observacional ou ensaio clínico intervencionista que não envolva a administração de um IMP e que não represente uma carga inaceitável para o paciente na opinião do investigador e do consultor médico seria aceitável.
21. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.