Испытание вакцин ChAdOx1 и MVA против MAGE-A3 и NY-ESO-1

Критерии включения:

1. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие как на предварительный скрининг, так и на основное исследование и способное сотрудничать с введением любого исследуемого лекарственного препарата (ИЛП) и последующим наблюдением.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный плоскоклеточный НМРЛ стадии IIIB, IIIC или IV или неплоскоклеточный НМРЛ стадии IIIB или IV, которым на момент включения или рандомизации в качестве стандарта лечения назначено лечение пембролизумабом и химиотерапией. Пациенты могут получить до двух циклов SoC пембролизумаба в сочетании с химиотерапией до включения или рандомизации в исследование.

3. Пациенты с НМРЛ, не получавшие предшествующую терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа до пембролизумаба, которые они получают в комбинации с химиотерапией во время включения или рандомизации.

   1. Для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ пациент ранее не получал системную терапию по поводу распространенного/метастатического заболевания. Завершение лечения химиотерапией и/или лучевой терапией в рамках неоадъювантной терапии допускается, если терапия была завершена не менее чем за 6 мес до постановки диагноза рецидивирующего местно-распространенного или метастатического заболевания.
   2. Для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ пациент ранее не получал цитотоксическую химиотерапию по поводу прогрессирующего/метастатического заболевания. Завершение лечения ранней стадии заболевания химиотерапией с лучевой терапией или без нее в рамках неоадъювантной/сопутствующей/адъювантной терапии допускается, если терапия была завершена не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза рецидивирующего местно-распространенного или метастатического заболевания.
4. Иметь хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1.
5. Статус PD-L1 ниже 50% балла доли опухоли у пациентов с НМРЛ.
6. Архивная опухолевая ткань или новая биопсия, экспрессирующая MAGE-A3, как показано с помощью ОТ-ПЦР.
7. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
8. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

9. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены для подтверждения пригодности пациента.

   Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л (без предшествующих переливаний в течение последних 4 недель) ИЛИ ≥100 г/л (переливания в течение последних 4 недель) Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×10^9/л (поддержка фактора роста ( Г-КСФ) разрешен при использовании в рамках стандартной поддерживающей терапии в соответствии со Стандартом лечения) Количество тромбоцитов ≥100×10^9/л Международное нормализованное отношение (МНО) И протромбиновое время (ПВ) ИЛИ Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов. ) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 x ВГН ИЛИ ≤5,0 x ВГН при наличии метастазов в печени Расчетный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта и Голта [C&G]) ≥50 мл/мин или креатинин сыворотки ≤1,5 х ВГН

10. Возраст 18 лет и старше на момент получения согласия на предварительный скрининг.

Критерий исключения:

1. Для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ: пациенты, которые ранее получали системную терапию по поводу распространенного/метастатического заболевания до пембролизумаба, который они получают в комбинации с химиотерапией во время включения или рандомизации. Завершение лечения химиотерапией и/или лучевой терапией в рамках неоадъювантной терапии допускается, если терапия была завершена не менее чем за 6 мес до постановки диагноза рецидивирующего местно-распространенного или метастатического заболевания.

   Для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ: пациенты, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию по поводу распространенного/метастатического заболевания до пембролизумаба, который они получают в комбинации с химиотерапией во время включения или рандомизации. Завершение лечения ранней стадии заболевания химиотерапией с лучевой терапией или без нее в рамках неоадъювантной/сопутствующей/адъювантной терапии допускается, если терапия была завершена не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза рецидивирующего местно-распространенного или метастатического заболевания.

2. Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, анти-CTLA-4, OX 40, анти-CD137). Сюда не входят ингибиторы иммунных контрольных точек, которые пациенты получают в сочетании с химиотерапией, начинающейся во время скрининга до включения или рандомизации в исследование.
3. Текущее или предшествующее злокачественное новообразование, которое может повлиять на оценку безопасности или эффективности ИЛП или соблюдение протокола или интерпретацию результатов. Пациенты с радикально пролеченным немеланомным раком кожи, неинвазивным раком мочевого пузыря или карциномой in situ имеют право на участие.
4. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Пациенты с симптоматически активными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастазами. Пациенты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать при условии, что они рентгенологически стабильны, т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время пробного скрининга), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

5. Женщины детородного возраста (или уже беременные, или кормящие грудью). Тем не менее, те пациенты, которые соответствуют следующим пунктам, считаются подходящими:

   • иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче до включения в исследование или рандомизации;
   • Согласитесь использовать две формы контрацепции (одна эффективная форма плюс барьерный метод) [пероральная, инъекционная или имплантированная гормональная контрацепция и презерватив; внутриматочная спираль и презерватив; диафрагму со спермицидным гелем и презервативом] или согласиться на половое воздержание, эффективное с первого введения ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, на протяжении всего лечебного этапа исследования и в течение шести месяцев после него.

6. Пациенты мужского пола с партнерами детородного возраста. Тем не менее, те пациенты, которые соответствуют следующим пунктам, считаются подходящими:

   • Они соглашаются принять меры, чтобы не иметь детей путем использования барьерного метода контрацепции (презерватив плюс спермицид) или сексуального воздержания6, вступившего в силу с 3-го дня 1-го дня лечения SoC, на протяжении всего этапа лечения испытания и в течение шести месяцев после него.
   • Мужчины, имеющие партнерш детородного возраста, также должны быть готовы к тому, чтобы их партнерша использовала эффективный метод контрацепции в течение той же продолжительности, например, гормональную контрацепцию, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидным гелем или половое воздержание.
   • Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.
7. Крупная торакальная или абдоминальная операция, после которой пациент еще не оправился. Пациенты, перенесшие другие виды хирургических вмешательств, которые, по мнению главного исследователя (CI) и спонсора, не поставят под угрозу безопасность пациента во время исследования, имеют право на участие.
8. Электрокардиограмма (ЭКГ) с клинически значимыми отклонениями или с интервалом QTcF (QT с поправкой по формуле Фридериции) >480 мсек.
9. С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
10. Исторически известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). К участию допускаются пациенты с предыдущим контактом с гепатитом С, но не инфицированные в настоящее время.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
12. Получил вакцину AZD1222 (ранее называвшуюся ChAdOx1-nCoV-19) в течение шести недель после начала химиотерапии и ингибитор иммунных контрольных точек.
13. Получил любую другую живую вакцину в течение четырех недель до включения или рандомизации в исследование. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/опоясывающего лишая, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
14. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Перенесла ранее аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет. Участники, перенесшие трансплантацию более 5 лет назад, имеют право на участие, если у них нет симптомов реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
16. Ранее отмечалась тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к ингибитору контрольных точек иммунитета, вакцинам ChAdOx1 или MVA и/или любому из их вспомогательных веществ.
17. История тяжелой аллергии на яйца или история тяжелой аллергической реакции на любую предыдущую вакцинацию.
18. История индуцированной гепарином тромбоцитопении и тромбоза (ГИТТ или ГИТ типа 2).
19. История синдрома капиллярной утечки.
20. Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, принимая участие в этом исследовании фазы I/IIa. Участие в обсервационном исследовании или интервенционном клиническом исследовании, которое не связано с введением ИЛП и которое, по мнению исследователя и медицинского консультанта, не создаст неприемлемого бремени для пациента, будет приемлемым.
21. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.