En utprøving av ChAdOx1- og MVA-vaksiner mot MAGE-A3 og NY-ESO-1

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig (signert og datert) informert samtykke for både forhåndsscreening og hovedutprøving og i stand til å samarbeide med administrasjon og oppfølging av undersøkelsesmedisiner (IMP).
2. Histologisk eller cytologisk bevist stadium IIIB, IIIC eller IV plateepitel NSCLC eller stadium IIIB eller IV ikke-plateepitel NSCLC som er planlagt å motta pembrolizumab og kjemoterapi som standardbehandling ved tidspunktet for registrering eller randomisering. Pasienter kan få opptil to sykluser med SoC pembrolizumab i kombinasjon med kjemoterapi før innrullering eller randomisering til studien.

3. NSCLC-pasienter uten tidligere immunkontrollpunkthemmerbehandling før pembrolizumab de får i kombinasjon med kjemoterapi på tidspunktet for registrering eller randomisering.

   1. For ikke-squamous NSCLC-pasienter har ikke pasienten tidligere fått systemisk behandling for avansert/metastatisk sykdom. Fullføring av behandling med kjemoterapi og/eller strålebehandling som del av neoadjuvant terapi er tillatt så lenge behandlingen ble avsluttet minst 6 måneder før diagnosen tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk sykdom.
   2. For squamous NSCLC-pasienter har ikke pasienten tidligere fått cellegift for avansert/metastatisk sykdom. Fullføring av behandling for tidligere stadium av sykdom med kjemoterapi med eller uten strålebehandling som del av neoadjuvant/samtidig/adjuvant terapi er tillatt så lenge behandlingen ble avsluttet minst 6 måneder før diagnosen tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk sykdom.
4. Ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1.
5. PD-L1-status under 50 % tumorandelsscore for NSCLC-pasienter.
6. Arkivert tumorvev eller ny biopsi som uttrykker MAGE-A3 som demonstrert ved RT PCR.
7. Forventet levealder på minst 12 uker
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

9. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene bør utføres for å bekrefte pasientens egnethet.

   Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L (ingen tidligere transfusjon i løpet av de siste 4 ukene) ELLER ≥100 g/L (transfusjon i løpet av de siste 4 ukene) Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×10^9/L (støtte for vekstfaktor ( G-CSF) er tillatt når det brukes som en del av rutinemessig støttebehandling for Standard of Care) Blodplateantall ≥100×10^9/L Internasjonalt normalisert forhold (INR) OG protrombintid (PT) ELLER aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN med mindre deltakeren mottar antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia Bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) ELLER < 3 x ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ikke-konjugert) ) Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 x ULN ELLER ≤5,0 x ULN i nærvær av levermetastaser. Beregnet kreatininclearance (ved bruk av Cockcroft & Gault [C&G]-formelen) ≥≤50 mL/min. x ULN

10. 18 år eller eldre på det tidspunktet forhåndskontroll samtykke gis.

Ekskluderingskriterier:

1. For ikke-plateepiteløse NSCLC-pasienter, pasienter som har mottatt tidligere systemisk behandling for avansert/metastatisk sykdom før pembrolizumab de får i kombinasjon med kjemoterapi på tidspunktet for registrering eller randomisering. Fullføring av behandling med kjemoterapi og/eller strålebehandling som del av neoadjuvant terapi er tillatt så lenge behandlingen ble avsluttet minst 6 måneder før diagnosen tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk sykdom.

   For squamous NSCLC-pasienter, pasienter som har mottatt tidligere cytotoksisk kjemoterapi for avansert/metastatisk sykdom før pembrolizumab de får i kombinasjon med kjemoterapi på tidspunktet for innrullering eller randomisering. Fullføring av behandling for tidligere stadium av sykdom med kjemoterapi med eller uten strålebehandling som del av neoadjuvant/samtidig/adjuvant terapi er tillatt så lenge behandlingen ble avsluttet minst 6 måneder før diagnosen tilbakevendende lokalt avansert eller metastatisk sykdom.

2. Tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. anti-CTLA-4, OX 40, anti-CD137). Dette inkluderer ikke immunsjekkpunkthemmeren som pasienter får i kombinasjon med kjemoterapi som starter under screening før innrullering eller randomisering til studien.
3. Nåværende eller tidligere malignitet som kan påvirke vurderingen av sikkerhet eller effekt av IMP eller samsvar med protokollen eller tolkningen av resultatene. Pasienter med kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft, ikke-muskelinvasiv blærekreft eller karsinomer in situ er kvalifisert.
4. Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med symptomatisk aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt avbildning bør utføres under prøvescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

5. Kvinner i fertil alder (eller er allerede gravide eller ammende). Imidlertid anses de pasientene som oppfyller følgende punkter som kvalifisert:

   • Ha en negativ serum- eller uringraviditetstest før påmelding eller randomisering og;
   • Godta å bruke to former for prevensjon (en effektiv form pluss en barrieremetode) [oral, injisert eller implantert hormonell prevensjon og kondom; intrauterin enhet og kondom; diafragma med sæddrepende gel og kondom] eller godta seksuell avholdenhet , effektiv fra første administrasjon av ChAdOx1-MAGEA3-NYESO, gjennom hele behandlingsfasen av studien og i seks måneder etterpå.

6. Mannlige pasienter med partnere i fruktbar alder. Imidlertid anses de pasientene som oppfyller følgende punkter som kvalifisert:

   • De er enige om å iverksette tiltak for ikke å far barn ved å bruke en barrieremetode for prevensjon (kondom pluss sæddrepende middel) eller seksuell avholdenhet6 effektiv fra syklus 3 Dag 1 av SoC-behandling, gjennom hele behandlingsfasen av studien og i seks måneder etterpå.
   • Menn med partnere i fruktbar alder må også være villige til å sikre at partneren deres bruker en effektiv prevensjonsmetode for samme varighet, for eksempel hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma med sæddrepende gel eller seksuell avholdenhet.
   • Menn med gravide eller ammende partnere må rådes til å bruke prevensjon med barrieremetode (for eksempel kondom pluss sæddrepende gel) for å forhindre eksponering for fosteret eller nyfødt.
7. Større thorax- eller abdominalkirurgi som pasienten ennå ikke har kommet seg fra. Pasienter som har gjennomgått andre typer kirurgi som sjefsetterforskeren (CI) og sponsoren er enige om ikke ville kompromittere pasientsikkerheten på prøve, er kvalifisert.
8. Elektrokardiogram (EKG) med klinisk signifikante abnormiteter eller med QTcF-intervall (QT korrigert ved hjelp av Fridericias formel) >480 msek.
9. Med høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon.
10. Historisk kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B eller humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter med tidligere hepatitt C-eksponering, men ingen nåværende infeksjon, er kvalifisert til å delta.
11. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
12. Har mottatt AZD1222 (tidligere kalt ChAdOx1-nCoV-19) vaksine innen seks uker etter oppstart av kjemoterapi og en immunkontrollpunkthemmer.
13. Har mottatt annen levende vaksinasjon innen fire uker før innmelding eller randomisering til forsøket. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
14. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
15. Har tidligere gjennomgått allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 5 årene. Deltakere som har hatt en transplantasjon for mer enn 5 år siden er kvalifisert så lenge det ikke er symptomer på graft versus host disease (GVHD).
16. Har tidligere opplevd alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor en immunkontrollpunkthemmer, ChAdOx1- eller MVA-vaksiner og/eller noen av deres hjelpestoffer.
17. Historie med alvorlig allergi mot egg eller historie med alvorlig allergisk reaksjon på tidligere vaksinasjon.
18. Anamnese med heparinindusert trombocytopeni og trombose (HITT eller HIT type 2).
19. Historie om kapillærlekkasjesyndrom.
20. Er en deltaker eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie, mens du deltar i denne fase I/IIa-studien. Deltakelse i en observasjonsstudie eller intervensjonell klinisk studie som ikke involverer administrering av en IMP og som ikke vil legge en uakseptabel belastning på pasienten etter etterforskeren og medisinsk rådgivers oppfatning, vil være akseptabelt.
21. Enhver annen tilstand, som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.