Nouvel inhibiteur de BET PLX51107 pour la GVHD aiguë réfractaire aux stéroïdes

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• GVHD aiguë réfractaire aux stéroïdes définie comme la progression de la (a)GvHD aiguë dans les 3 à 5 jours suivant le début du traitement avec >= 2 mg/kg/jour d'équivalent prednisone OU absence d'amélioration dans les 5 à 7 jours suivant le début du traitement avec > 1 -2 mg/kg/jour d'équivalent prednisone OU réponse incomplète après plus de 28 jours de traitement immunosuppresseur incluant des stéroïdes
• Bénéficiaires de régimes de conditionnement ablatifs et d'intensité réduite
• Receveurs de greffes de donneurs de sang de cordon ombilical, apparentés et non apparentés, non appariés à 1 allèle, haploidentiques ou de sang de cordon ombilical
• Les lignes de traitement antérieures pour le traitement de la GVHD aiguë réfractaire aux stéroïdes sont autorisées. Cependant, l'exposition aux thérapies expérimentales pour le traitement de la GVHD doit être > 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) de la première administration du médicament à l'étude. Pour les patients traités par ruxolitinib pour le traitement de la GVHD aiguë, le ruxolitinib doit être arrêté au moins un jour avant le début du PLX51107
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 3
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1,0 x 10^9/L pendant 3 jours consécutifs). L'utilisation du facteur de croissance est autorisée
• Numération plaquettaire >= 50 x 10^9/L sans soutien transfusionnel pendant 2 jours consécutifs
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et doivent accepter d'utiliser une forme efficace de contraception à partir du moment du test de grossesse négatif jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les formes efficaces de contraception comprennent l'abstinence, les contraceptifs hormonaux associés à une méthode de barrière ou une méthode à double barrière. Les femmes en âge de procréer peuvent être incluses si elles sont stériles chirurgicalement ou si elles sont ménopausées depuis >= 1 an
• Les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser une méthode efficace de contraception pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure à un inhibiteur de bromodomaine
• Preuve de GVHD chronique
• Preuve de rechute active de la maladie
• Exposition à d'autres thérapies expérimentales ou anticancéreuses (pas pour la GVHD) dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) de la première administration du médicament à l'étude
• Infection bactérienne, fongique ou virale active et incontrôlée
• Allergie connue ou suspectée au médicament à l'étude

• Maladie cardiaque cliniquement significative, définie comme :

  • Arythmies cardiaques cliniquement significatives, y compris bradyarythmie, et/ou nécessité d'un traitement anti-arythmique (à l'exclusion des bêta-bloquants ou de la digoxine). Les personnes atteintes de fibrillation auriculaire contrôlée ne sont pas exclues
  • Intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) >= 450 ms (homme) ou >= 470 ms (femme) au dépistage
  • Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association. Les sujets ne doivent pas avoir d'angor instable (symptômes d'angor au repos) ou avoir présenté un angor d'apparition récente au cours des 3 derniers mois ou un infarctus du myocarde (IM) au cours des 6 derniers mois, à moins que cela ne soit dû à la maladie sous-jacente et qu'il y ait eu une revascularisation appropriée. Les personnes ayant des niveaux de troponine ambigus qui ne sont pas un diagnostic d'IM doivent être discutées avec le chercheur principal (PI) avant l'inscription
  • Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude (à l'exception de la thrombose veineuse liée au cathéter
• Incapacité à prendre des médicaments par voie orale ou nausées et vomissements importants, malabsorption ou résection importante de l'intestin grêle qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une absorption adéquate
• Microangiopathie thrombotique active (MAT)
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ou calculée (formule de Cockcroft-Gault) < 45 mL/min
• Temps de prothrombine ou rapport normalisé international > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Temps de thromboplastine partielle activée > 1,5 x LSN
• Nécessitant une ventilation mécanique ou un soutien vasopresseur
• Le sujet participe à toute autre étude clinique thérapeutique (les études d'observation ou de registre sont autorisées)