Nuovo inibitore BET PLX51107 per GVHD acuta refrattaria agli steroidi

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni al momento della firma del consenso informato
• GVHD acuta refrattaria agli steroidi come definita come progressione della (a)GvHD acuta entro 3-5 giorni dall'inizio della terapia con >= 2 mg/kg/die di prednisone equivalente o mancato miglioramento entro 5-7 giorni dall'inizio del trattamento con > 1 -2 mg/kg/giorno di prednisone equivalente OPPURE risposta incompleta dopo più di 28 giorni di trattamento immunosoppressivo compresi gli steroidi
• Destinatari di regimi di condizionamento ablativi e di intensità ridotta
• Destinatari di innesti di donatori di sangue del cordone ombelicale, aploidentici o di sangue del cordone ombelicale, corrispondenti e non correlati all'antigene leucocitario umano (HLA)
• Sono consentite precedenti linee di terapia per il trattamento della GVHD acuta refrattaria agli steroidi. Tuttavia, l'esposizione alle terapie sperimentali per il trattamento della GVHD deve essere > 14 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Per i pazienti trattati con ruxolitinib per il trattamento della GVHD acuta, ruxolitinib deve essere interrotto almeno un giorno prima dell'inizio del PLX51107
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 3
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,0 x 10^9/L per 3 giorni consecutivi). È consentito l'uso del supporto del fattore di crescita
• Conta piastrinica >= 50 x 10^9/L senza supporto trasfusionale per 2 giorni consecutivi
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e devono accettare di utilizzare una forma efficace di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le forme efficaci di contraccezione includono l'astinenza, il contraccettivo ormonale in combinazione con un metodo di barriera o un metodo a doppia barriera. Le donne in età non fertile possono essere incluse se sono chirurgicamente sterili o sono in postmenopausa da >= 1 anno
• Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a un inibitore del bromodominio
• Evidenza di GVHD cronica
• Evidenza di recidiva attiva della malattia
• Esposizione ad altre terapie sperimentali o antitumorali (non per GVHD) entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Infezione batterica, fungina o virale attiva, incontrollata
• Allergia nota o sospetta al farmaco in studio

• Malattia cardiaca clinicamente significativa, definita come:

  • Aritmie cardiache clinicamente significative, inclusa bradiaritmia, e/o necessità di terapia antiaritmica (esclusi beta-bloccanti o digossina). Non sono esclusi gli individui con fibrillazione atriale controllata
  • Intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) >= 450 ms (maschi) o >= 470 ms (femmine) allo screening
  • Storia di malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association. I soggetti non devono avere angina instabile (sintomi di angina a riposo) o manifestare angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi o infarto miocardico (MI) negli ultimi 6 mesi, a meno che non sia dovuto alla malattia di base e vi sia stata un'appropriata rivascolarizzazione. Gli individui con livelli di troponina ambigui che non sono diagnostici di un IM dovrebbero essere discussi con il ricercatore principale (PI) prima dell'arruolamento
  • Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio (ad eccezione della trombosi venosa correlata al catetere
• Incapacità di assumere farmaci per via orale o nausea e vomito significativi, malassorbimento o resezione significativa dell'intestino tenue che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe un assorbimento adeguato
• Microangiopatia trombotica attiva (TMA)
• Donne in gravidanza o che allattano
• Clearance della creatinina (CrCl) misurata o calcolata (formula di Cockcroft-Gault) < 45 mL/min
• Tempo di protrombina o rapporto internazionale normalizzato > 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata > 1,5 x ULN
• Necessità di ventilazione meccanica o supporto vasopressore
• Il soggetto sta partecipando a qualsiasi altro studio clinico terapeutico (sono consentiti studi osservazionali o di registro)