Ny BET-hämmare PLX51107 för steroid-refraktär akut GVHD

Inklusionskriterier:

• Ålder >= 18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke
• Steroidrefraktär akut GVHD definierad som progression av akut (a)GvHD inom 3-5 dagar efter behandlingsstart med >= 2 mg/kg/dag av prednisonekvivalenter ELLER underlåtenhet att förbättras inom 5-7 dagar efter behandlingsstart med > 1 -2 mg/kg/dag av prednisonekvivalent ELLER ofullständigt svar efter mer än 28 dagars immunsuppressiv behandling inklusive steroider
• Mottagare av ablativa och reducerade konditioneringsregimer
• Mottagare av humant leukocytantigen (HLA)-matchade relaterade och icke-relaterade, 1-allel felmatchade, haploidentiska eller navelsträngsbloddonatortransplantat
• Tidigare behandlingslinjer för behandling av steroidrefraktär akut GVHD är tillåtna. Exponering för undersökningsterapier för behandling av GVHD måste dock vara > 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter första administreringen av studieläkemedlet. För patienter som behandlas med ruxolitinib för behandling av akut GVHD måste ruxolitinib avbrytas senast en dag innan PLX51107 påbörjas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 3
• Absolut neutrofilantal >= 1,0 x 10^9/L under 3 dagar i följd). Användning av tillväxtfaktorstöd är tillåtet
• Trombocytantal >= 50 x 10^9/L utan transfusionsstöd under 2 dagar i följd
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och måste gå med på att använda en effektiv form av preventivmedel från tidpunkten för det negativa graviditetstestet upp till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Effektiva former av preventivmedel inkluderar abstinens, hormonella preventivmedel i kombination med en barriärmetod eller en dubbelbarriärmetod. Kvinnor i icke fertil ålder kan inkluderas om de antingen är kirurgiskt sterila eller har varit postmenopausala i >= 1 år
• Fertila män måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under studien och i upp till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet

Exklusions kriterier:

• Tidigare exponering för en bromodomain-hämmare
• Bevis på kronisk GVHD
• Bevis på aktivt återfall av sjukdom
• Exponering för andra undersöknings- eller anti-cancerterapier (ej för GVHD) inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter första administreringen av studieläkemedlet
• Aktiv, okontrollerad bakterie-, svamp- eller virusinfektion
• Känd eller misstänkt allergi mot studieläkemedlet

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom, definierad som:

  • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier, inklusive bradyarytmi, och/eller behov av antiarytmisk behandling (exklusive betablockerare eller digoxin). Individer med kontrollerat förmaksflimmer är inte uteslutna
  • Fridericia-korrigerat QT-intervall (QTcF) >= 450 ms (man) eller >= 470 ms (kvinna) vid screening
  • Historik av kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller kronisk hjärtsvikt större än New York Heart Association klass II. Försökspersoner får inte ha instabil angina (kärlkrampssymtom i vila) eller upplevt antingen nyuppkommen angina under de senaste 3 månaderna eller hjärtinfarkt (MI) under de senaste 6 månaderna såvida det inte berodde på den underliggande sjukdomen och det har skett lämplig revaskularisering. Individer med tvetydiga troponinnivåer som inte är diagnostiska för hjärtinfarkt bör diskuteras med huvudutredaren (PI) före inskrivning
  • Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader innan studiestart medicinering (förutom kateterrelaterad ventrombos
• Oförmåga att ta oral medicin eller betydande illamående och kräkningar, malabsorption eller betydande tunntarmsresektion som, enligt utredarens åsikt, skulle förhindra adekvat absorption
• Aktiv trombotisk mikroangiopati (TMA)
• Kvinnor som antingen är gravida eller ammar
• Uppmätt eller beräknat (Cockcroft-Gault-formel) kreatininclearance (CrCl) < 45 mL/min
• Protrombintid eller internationellt normaliserat förhållande > 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Aktiverad partiell tromboplastintid > 1,5 x ULN
• Kräver mekanisk ventilation eller vasopressorstöd
• Försökspersonen deltar i någon annan terapeutisk klinisk studie (observations- eller registerstudier är tillåtna)