Nieuwe BET-remmer PLX51107 voor steroïde-refractaire acute GVHD

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming
• Steroïde-refractaire acute GVHD zoals gedefinieerd als progressie van acute (a)GvHD binnen 3-5 dagen na aanvang van de behandeling met >= 2 mg/kg/dag prednison-equivalent OF uitblijven van verbetering binnen 5-7 dagen na aanvang van de behandeling met > 1 -2 mg/kg/dag prednison-equivalent OF onvolledige respons na meer dan 28 dagen immunosuppressieve behandeling inclusief steroïden
• Ontvangers van ablatieve en verminderde intensiteit conditioneringsregimes
• Ontvangers van humaan leukocytenantigeen (HLA)-gematcht gerelateerd en niet-verwant, 1-allel niet-overeenkomend, haplo-identiek of navelstrengbloeddonortransplantaten
• Eerdere therapielijnen voor de behandeling van steroïde-refractaire acute GVHD zijn toegestaan. Blootstelling aan experimentele therapieën voor de behandeling van GVHD moet echter > 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) zijn vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor patiënten die worden behandeld met ruxolitinib voor de behandeling van acute GVHD, moet ruxolitinib ten minste één dag vóór aanvang van PLX51107 worden stopgezet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 3
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1,0 x 10^9/L gedurende 3 opeenvolgende dagen). Gebruik van groeifactorondersteuning is toegestaan
• Aantal bloedplaatjes >= 50 x 10^9/L zonder transfusieondersteuning gedurende 2 opeenvolgende dagen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moeten ermee instemmen een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van de negatieve zwangerschapstest tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Effectieve vormen van anticonceptie zijn onthouding, hormonale anticonceptie in combinatie met een barrièremethode of een dubbele barrièremethode. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, kunnen worden opgenomen als ze chirurgisch steriel zijn of >= 1 jaar postmenopauzaal zijn
• Vruchtbare mannen moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere blootstelling aan een broomdomeinremmer
• Bewijs van chronische GVHD
• Bewijs van actieve terugval van de ziekte
• Blootstelling aan andere onderzoeks- of antikankertherapieën (niet voor GVHD) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) na de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie
• Bekende of vermoede allergie voor het onderzoeksgeneesmiddel

• Klinisch significante hartziekte, gedefinieerd als:

  • Klinisch significante hartritmestoornissen, waaronder bradyaritmie, en/of een behoefte aan antiaritmica (exclusief bètablokkers of digoxine). Personen met gecontroleerd atriumfibrilleren zijn niet uitgesloten
  • Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) >= 450 ms (mannelijk) of >= 470 ms (vrouwelijk) bij screening
  • Geschiedenis van klinisch significante hartziekte of congestief hartfalen groter dan New York Heart Association klasse II. Proefpersonen mogen geen onstabiele angina pectoris hebben (anginasymptomen in rust) of opnieuw optredende angina pectoris hebben gehad in de afgelopen 3 maanden of een myocardinfarct (MI) hebben gehad in de afgelopen 6 maanden, tenzij dit te wijten was aan de onderliggende ziekte en er een geschikte revascularisatie heeft plaatsgevonden. Personen met onduidelijke troponinewaarden die niet diagnostisch zijn voor een MI, moeten voorafgaand aan de inschrijving met de hoofdonderzoeker (PI) worden besproken
  • Arteriële of veneuze trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe veneuze trombose of longembolie binnen de 6 maanden vóór aanvang van de studiemedicatie (behalve voor kathetergerelateerde veneuze trombose
• Onvermogen om orale medicatie in te nemen of aanzienlijke misselijkheid en braken, malabsorptie of significante resectie van de dunne darm die, naar de mening van de onderzoeker, adequate absorptie in de weg zou staan
• Actieve trombotische microangiopathie (TMA)
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Gemeten of berekend (formule Cockcroft-Gault) creatinineklaring (CrCl) < 45 ml/min
• Protrombinetijd of internationaal genormaliseerde ratio > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd > 1,5 x ULN
• Vereist mechanische ventilatie of vasopressorondersteuning
• Proefpersoon neemt deel aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek (observatie- of registratieonderzoeken zijn toegestaan)