Ny BET-hæmmer PLX51107 til steroid-refraktær akut GVHD

Inklusionskriterier:

• Alder >= 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke
• Steroid-refraktær akut GVHD som defineret som progression af akut (a)GvHD inden for 3-5 dage efter behandlingsstart med >= 2 mg/kg/dag af prednisonækvivalent ELLER manglende forbedring inden for 5-7 dage efter behandlingsstart med > 1 -2 mg/kg/dag af prednisonækvivalent ELLER ufuldstændig respons efter mere end 28 dages immunsuppressiv behandling inklusive steroider
• Modtagere af ablative og reduceret intensitet konditioneringsregimer
• Modtagere af humant leukocytantigen (HLA)-matchede relaterede og ikke-beslægtede, 1-allel mismatchede, haploidentiske eller navlestrengsbloddonortransplantater
• Tidligere behandlingslinjer til behandling af steroid-refraktær akut GVHD er tilladt. Eksponering for forsøgsbehandlinger til behandling af GVHD skal dog være > 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter første administration af forsøgslægemidlet. For patienter, der behandles med ruxolitinib til behandling af akut GVHD, skal ruxolitinib seponeres mindst én dag før påbegyndelse af PLX51107
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 3
• Absolut neutrofiltal >= 1,0 x 10^9/L i 3 på hinanden følgende dage). Brug af vækstfaktorstøtte er tilladt
• Blodpladetal >= 50 x 10^9/L uden transfusionsstøtte i 2 på hinanden følgende dage
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en effektiv form for prævention fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Effektive former for prævention omfatter abstinens, hormonelle præventionsmidler i forbindelse med en barrieremetode eller en dobbeltbarrieremetode. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i >= 1 år
• Fertile mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående eksponering for en bromodænehæmmer
• Bevis på kronisk GVHD
• Bevis på aktivt tilbagefald af sygdom
• Eksponering for andre undersøgelses- eller anti-cancerbehandlinger (ikke til GVHD) inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter første administration af undersøgelseslægemidlet
• Aktiv, ukontrolleret bakteriel, svampe- eller virusinfektion
• Kendt eller mistænkt allergi over for undersøgelseslægemidlet

• Klinisk signifikant hjertesygdom, defineret som:

  • Klinisk signifikante hjertearytmier, herunder bradyarytmi, og/eller behov for antiarytmisk behandling (eksklusive betablokkere eller digoxin). Personer med kontrolleret atrieflimren er ikke udelukket
  • Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) >= 450 ms (mand) eller >= 470 ms (kvinde) ved screening
  • Anamnese med klinisk signifikant hjertesygdom eller kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association klasse II. Forsøgspersoner må ikke have ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller oplevet enten nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder eller myokardieinfarkt (MI) inden for de sidste 6 måneder, medmindre det skyldes den underliggende sygdom, og der har været passende revaskularisering. Personer med tvetydige troponinniveauer, der ikke er diagnostiske for en MI, bør diskuteres med hovedforskeren (PI) før tilmelding
  • Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før start af studiemedicin (undtagen kateterrelateret venøs trombose
• Manglende evne til at tage oral medicin eller betydelig kvalme og opkastning, malabsorption eller betydelig tyndtarmsresektion, der efter investigators mening ville udelukke tilstrækkelig absorption
• Aktiv trombotisk mikroangiopati (TMA)
• Kvinder, der enten er gravide eller ammer
• Målt eller beregnet (Cockcroft-Gault formel) kreatininclearance (CrCl) < 45 ml/min.
• Protrombintid eller internationalt normaliseret forhold > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Aktiveret partiel tromboplastintid > 1,5 x ULN
• Kræver mekanisk ventilation eller vasopressorstøtte
• Forsøgspersonen deltager i enhver anden terapeutisk klinisk undersøgelse (observations- eller registerundersøgelser er tilladt)