Новый ингибитор БЭТ PLX51107 для лечения острой РТПХ, резистентной к стероидам

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет на момент подписания информированного согласия
• Стероидорефрактерная острая РТПХ, определяемая как прогрессирование острой (а) РТПХ в течение 3-5 дней после начала терапии при >= 2 мг/кг/день эквивалента преднизолона ИЛИ отсутствие улучшения в течение 5-7 дней после начала лечения при > 1 -2 мг/кг/день в эквиваленте преднизолона ИЛИ неполный ответ после более чем 28 дней иммуносупрессивной терапии, включая стероиды
• Получатели аблятивных режимов и режимов кондиционирования пониженной интенсивности
• Реципиенты трансплантатов родственных и неродственных, несовместимых по 1 аллелю, гаплоидентичных трансплантатов или трансплантатов пуповинной крови, соответствующих человеческому лейкоцитарному антигену (HLA)
• Предшествующие линии терапии для лечения резистентной к стероидам острой РТПХ разрешены. Однако воздействие исследуемых препаратов для лечения РТПХ должно составлять > 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после первого введения исследуемого препарата. Для пациентов, получающих руксолитиниб для лечения острой РТПХ, прием руксолитиниба необходимо прекратить по крайней мере за один день до начала PLX51107.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 3
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,0 x 10^9/л в течение 3 дней подряд). Использование поддержки фактора роста разрешено
• Количество тромбоцитов >= 50 x 10^9/л без трансфузионной поддержки в течение 2 дней подряд
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и должны дать согласие на использование эффективной формы контрацепции с момента отрицательного результата теста на беременность до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. К эффективным формам контрацепции относятся воздержание, прием гормональных контрацептивов в сочетании с барьерным методом или метод двойного барьера. Женщины, не способные к деторождению, могут быть включены, если они хирургически бесплодны или находятся в постменопаузе >= 1 года.
• Фертильные мужчины должны дать согласие на использование эффективного метода контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Предварительное воздействие ингибитора бромодомена
• Признаки хронической РТПХ
• Признаки активного рецидива заболевания
• Воздействие других исследуемых или противораковых терапий (не для лечения РТПХ) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) после первого введения исследуемого препарата
• Активная неконтролируемая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция
• Известная или предполагаемая аллергия на исследуемый препарат

• Клинически значимое заболевание сердца, определяемое как:

  • Клинически значимые сердечные аритмии, включая брадиаритмию, и/или необходимость антиаритмической терапии (за исключением бета-блокаторов или дигоксина). Не исключены лица с контролируемой фибрилляцией предсердий.
  • Корректированный по Фридериции интервал QT (QTcF) >= 450 мс (мужчины) или >= 470 мс (женщины) при скрининге
  • Клинически значимое заболевание сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты не должны иметь нестабильную стенокардию (симптомы стенокардии в покое) или переносить стенокардию впервые в течение последних 3 месяцев или инфаркт миокарда (ИМ) в течение последних 6 месяцев, если только это не было связано с основным заболеванием и не была проведена соответствующая реваскуляризация. Лица с неоднозначными уровнями тропонина, которые не являются диагностическими признаками ИМ, должны быть обсуждены с главным исследователем (PI) до включения в исследование.
  • Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата (за исключением венозного тромбоза, связанного с катетером).
• Неспособность принимать пероральные препараты или сильная тошнота и рвота, мальабсорбция или значительная резекция тонкой кишки, которые, по мнению исследователя, препятствуют адекватному всасыванию.
• Активная тромботическая микроангиопатия (ТМА)
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Измеренный или рассчитанный (формула Кокрофта-Голта) клиренс креатинина (CrCl) < 45 мл/мин
• Протромбиновое время или международное нормализованное отношение > 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Активированное частичное тромбопластиновое время > 1,5 x ULN
• Требуется искусственная вентиляция легких или вазопрессорная поддержка
• Субъект участвует в любом другом терапевтическом клиническом исследовании (разрешены обсервационные исследования или регистрационные исследования)