Neuartiger BET-Inhibitor PLX51107 für Steroid-refraktäre akute GVHD

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Steroidrefraktäre akute GVHD, definiert als Fortschreiten der akuten (a)GvHD innerhalb von 3-5 Tagen nach Therapiebeginn mit >= 2 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent ODER Ausbleiben der Besserung innerhalb von 5-7 Tagen nach Behandlungsbeginn mit > 1 -2 mg/kg/Tag Prednison-Äquivalent ODER unvollständiges Ansprechen nach mehr als 28 Tagen immunsuppressiver Behandlung einschließlich Steroiden
• Empfänger von ablativen und Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität
• Empfänger von menschlichen Leukozyten-Antigen (HLA)-übereinstimmenden verwandten und nicht verwandten, mit 1-Allel nicht übereinstimmenden, haploidentischen oder Nabelschnurblut-Spendertransplantaten
• Vorherige Therapielinien zur Behandlung von steroidrefraktärer akuter GVHD sind erlaubt. Die Exposition gegenüber Prüftherapien zur Behandlung von GVHD muss jedoch > 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) der ersten Verabreichung des Studienmedikaments betragen. Bei Patienten, die mit Ruxolitinib zur Behandlung einer akuten GVHD behandelt werden, muss Ruxolitinib mindestens einen Tag vor Beginn der Behandlung mit PLX51107 abgesetzt werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 3
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,0 x 10^9/l an 3 aufeinanderfolgenden Tagen). Die Verwendung von Wachstumsfaktorunterstützung ist erlaubt
• Thrombozytenzahl >= 50 x 10^9/l ohne Transfusionsunterstützung an 2 aufeinanderfolgenden Tagen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den wirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören Abstinenz, hormonelle Verhütung in Verbindung mit einer Barrieremethode oder eine doppelte Barrieremethode. Frauen im gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit >= 1 Jahr postmenopausal sind
• Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Exposition gegenüber einem Bromodomänen-Inhibitor
• Nachweis einer chronischen GVHD
• Nachweis eines aktiven Krankheitsrückfalls
• Exposition gegenüber anderen Prüf- oder Antikrebstherapien (nicht für GVHD) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Aktive, unkontrollierte Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion
• Bekannte oder vermutete Allergie gegen das Studienmedikament

• Klinisch signifikante Herzerkrankung, definiert als:

  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, einschließlich Bradyarrhythmie, und/oder die Notwendigkeit einer antiarrhythmischen Therapie (ausgenommen Betablocker oder Digoxin). Personen mit kontrolliertem Vorhofflimmern sind nicht ausgeschlossen
  • Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) >= 450 ms (männlich) oder >= 470 ms (weiblich) beim Screening
  • Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herzerkrankung oder kongestiven Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association. Die Probanden dürfen keine instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand) haben oder innerhalb der letzten 3 Monate eine neu aufgetretene Angina pectoris oder innerhalb der letzten 6 Monate einen Myokardinfarkt (MI) erlitten haben, es sei denn, dies war auf die Grunderkrankung zurückzuführen und es wurde eine angemessene Revaskularisierung durchgeführt. Personen mit unklaren Troponinspiegeln, die nicht diagnostisch für einen MI sind, sollten vor der Aufnahme mit dem Hauptprüfarzt (PI) besprochen werden
  • Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation (ausgenommen katheterbedingte Venenthrombosen).
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen oder signifikante Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption oder signifikante Dünndarmresektion, die nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Absorption ausschließen würden
• Aktive thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• Frauen, die entweder schwanger sind oder stillen
• Gemessene oder berechnete (Cockcroft-Gault-Formel) Kreatinin-Clearance (CrCl) < 45 ml/min
• Prothrombinzeit oder international normalisiertes Verhältnis > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit > 1,5 x ULN
• Mechanische Beatmung oder Unterstützung durch Vasopressoren erforderlich
• Der Proband nimmt an einer anderen therapeutischen klinischen Studie teil (Beobachtungs- oder Registerstudien sind zulässig)