Nový BET inhibitor PLX51107 pro akutní GVHD refrakterní na steroidy

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let v době podpisu informovaného souhlasu
• Akutní GVHD refrakterní na steroidy, jak je definováno jako progrese akutní (a)GvHD během 3-5 dnů od začátku terapie s >= 2 mg/kg/den ekvivalentu prednisonu NEBO nezlepší se během 5-7 dnů od zahájení léčby s > 1 -2 mg/kg/den ekvivalentu prednisonu NEBO neúplná odpověď po více než 28 dnech imunosupresivní léčby včetně steroidů
• Příjemci ablativních a kondičních režimů se sníženou intenzitou
• Příjemci štěpů dárců z pupečníkové krve, haploidentických nebo dárců pupečníkové krve se shodným lidským leukocytárním antigenem (HLA)
• Předchozí linie terapie pro léčbu akutní GVHD refrakterní na steroidy jsou povoleny. Nicméně expozice zkoumaným terapiím pro léčbu GVHD musí být > 14 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) prvního podání studovaného léku. U pacientů léčených ruxolitinibem k léčbě akutní GVHD musí být ruxolitinib vysazen alespoň jeden den před zahájením léčby PLX51107
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 3
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,0 x 10^9/l po 3 po sobě jdoucí dny). Použití podpory růstovým faktorem je povoleno
• Počet krevních destiček >= 50 x 10^9/l bez transfuzní podpory po 2 po sobě jdoucí dny
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při Screeningu a musí souhlasit s používáním účinné formy antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu až do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Mezi účinné formy antikoncepce patří abstinence, hormonální antikoncepce ve spojení s bariérovou metodou nebo metoda s dvojitou bariérou. Ženy, které nemohou otěhotnět, mohou být zahrnuty, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze >= 1 rok
• Plodní muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice inhibitoru bromodomény
• Důkaz chronické GVHD
• Důkaz aktivního relapsu onemocnění
• Expozice jiným zkoumaným nebo protirakovinovým terapiím (ne pro GVHD) během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od prvního podání studovaného léku
• Aktivní, nekontrolovaná bakteriální, plísňová nebo virová infekce
• Známá nebo suspektní alergie na studovaný lék

• Klinicky významné onemocnění srdce, definované jako:

  • Klinicky významné srdeční arytmie, včetně bradyarytmie, a/nebo potřeba antiarytmické léčby (s výjimkou betablokátorů nebo digoxinu). Nejsou vyloučeni jedinci s kontrolovanou fibrilací síní
  • Fridericia-korigovaný QT interval (QTcF) >= 450 ms (muži) nebo >= 470 ms (ženy) při screeningu
  • Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění nebo městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association třídy II. Subjekty nesmějí mít nestabilní anginu pectoris (příznaky anginy v klidu) nebo prodělali buď nově vzniklou anginu pectoris během posledních 3 měsíců nebo infarkt myokardu (MI) během posledních 6 měsíců, pokud to nebylo způsobeno základním onemocněním a neproběhla vhodná revaskularizace. Jedinci s nejednoznačnými hladinami troponinu, které nejsou diagnostické pro IM, by měli být před zařazením projednáni s hlavním zkoušejícím (PI).
  • Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením studijní léčby (s výjimkou žilní trombózy související s katetrem
• Neschopnost užívat perorální léky nebo výrazná nevolnost a zvracení, malabsorpce nebo významná resekce tenkého střeva, které by podle názoru zkoušejícího bránily adekvátní absorpci
• Aktivní trombotická mikroangiopatie (TMA)
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Naměřená nebo vypočtená (Cockcroft-Gaultův vzorec) clearance kreatininu (CrCl) < 45 ml/min
• Protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr > 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas > 1,5 x ULN
• Vyžaduje mechanickou ventilaci nebo podporu vazopresoru
• Subjekt se účastní jakékoli jiné terapeutické klinické studie (observační nebo registrační studie jsou povoleny)