Novo inibidor BET PLX51107 para GVHD aguda refratária a esteroides

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• DECH aguda refratária a esteróides, definida como progressão de (a)GvHD aguda dentro de 3-5 dias após o início da terapia com >= 2 mg/kg/dia de equivalente de prednisona OU falha na melhora dentro de 5-7 dias após o início do tratamento com > 1 -2 mg/kg/dia equivalente a prednisona OU resposta incompleta após mais de 28 dias de tratamento imunossupressor incluindo esteróides
• Destinatários de regimes de condicionamento ablativo e de intensidade reduzida
• Receptores de antígeno leucocitário humano (HLA) compatível e não relacionado, 1 alelo incompatível, haploidêntico ou enxertos de doadores de sangue de cordão umbilical
• Linhas anteriores de terapia para tratamento de DECH aguda refratária a esteroides são permitidas. No entanto, a exposição a terapias em investigação para o tratamento de GVHD deve ser > 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) da primeira administração do medicamento do estudo. Para pacientes tratados com ruxolitinibe para o tratamento de DECH aguda, ruxolitinibe deve ser descontinuado pelo menos um dia antes do início de PLX51107
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 3
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,0 x 10^9/L por 3 dias consecutivos). O uso de suporte de fator de crescimento é permitido
• Contagem de plaquetas >= 50 x 10^9/L sem suporte transfusional por 2 dias consecutivos
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e devem concordar em usar uma forma eficaz de contracepção desde o momento do teste de gravidez negativo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Formas eficazes de contracepção incluem abstinência, contraceptivos hormonais em conjunto com um método de barreira ou um método de barreira dupla. Mulheres sem potencial para engravidar podem ser incluídas se forem cirurgicamente estéreis ou se estiverem na pós-menopausa por >= 1 ano
• Homens férteis devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade durante o estudo e por até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a um inibidor de bromodomínio
• Evidência de DECH crônica
• Evidência de recidiva ativa da doença
• Exposição a outras terapias investigacionais ou anticancerígenas (não para GVHD) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) da primeira administração do medicamento do estudo
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e descontrolada
• Alergia conhecida ou suspeita ao medicamento do estudo

• Doença cardíaca clinicamente significativa, definida como:

  • Arritmias cardíacas clinicamente significativas, incluindo bradiarritmia e/ou necessidade de terapia antiarrítmica (excluindo betabloqueadores ou digoxina). Indivíduos com fibrilação atrial controlada não são excluídos
  • Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) >= 450 ms (masculino) ou >= 470 ms (feminino) na triagem
  • História de doença cardíaca clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association. Os indivíduos não devem ter angina instável (sintomas de angina em repouso) ou apresentar angina de início recente nos últimos 3 meses ou infarto do miocárdio (IM) nos últimos 6 meses, a menos que seja devido à doença subjacente e tenha havido revascularização apropriada. Indivíduos com níveis ambíguos de troponina que não são diagnósticos de um IM devem ser discutidos com o investigador principal (PI) antes da inscrição
  • Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início da medicação do estudo (exceto para trombose venosa relacionada a cateter
• Incapacidade de tomar medicação oral ou náuseas e vômitos significativos, má absorção ou ressecção significativa do intestino delgado que, na opinião do investigador, impediria a absorção adequada
• Microangiopatia trombótica ativa (TMA)
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Depuração de creatinina (CrCl) medida ou calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) < 45 mL/min
• Tempo de protrombina ou razão normalizada internacional > 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada > 1,5 x LSN
• Requer ventilação mecânica ou suporte vasopressor
• O sujeito está participando de qualquer outro estudo clínico terapêutico (estudos observacionais ou de registro são permitidos)