Traitement CM93 chez les sujets atteints de glioblastome récurrent modifié par le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (rGBM)

Critère d'intégration:

1. Avoir un glioblastome de type sauvage de l'isocitrate déshydrogénase (IDH) de l'Organisation mondiale de la santé IV récurrent ou progressif confirmé histologiquement, y compris un astrocytome de haut grade avec des caractéristiques moléculaires de glioblastome (grade IV de l'OMS).
2. La tumeur d'archives de la chirurgie initiale ou d'une autre chirurgie antérieure est documentée comme ayant une mutation de l'EGFR ou une amplification de l'EGFR
3. Traitement antérieur de première intention avec au moins une radiothérapie utilisant une dose standard de rayonnement du SNC avec ou sans chimiothérapie.
4. Les patients doivent avoir montré des preuves sans équivoque de progression tumorale par IRM et avoir confirmé une maladie mesurable selon les critères RANO.

5. Les patients doivent avoir la confirmation de la disponibilité d'une quantité suffisante de tissu provenant d'une chirurgie antérieure révélant un glioblastome ou des variantes pour soumission après l'enregistrement pour un test de mutation EGFR répété et un séquençage supplémentaire. La quantité de tissu suivante est requise :

   • 1 bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (de préférence), ou
   • 20 lames FFPE non colorées (5 µm d'épaisseur)
6. Les patients doivent avoir récupéré au grade 0 ou 1 tel que déterminé par la version 5.0 de l'Institut national du cancer CTCAE ou la ligne de base avant le traitement des effets toxiques cliniquement significatifs d'un traitement antérieur (y compris, mais sans s'y limiter, les exceptions pour l'alopécie, les valeurs de laboratoire répertoriées selon le critère d'inclusion 3.1. 12, et lymphopénie qui est fréquente après un traitement par le témozolomide).
7. Un intervalle d'au moins 4 semaines (jusqu'à l'enregistrement) entre la résection chirurgicale antérieure ou une semaine à partir de la biopsie stéréotaxique.
8. Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du CM93 chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais ils pourraient être éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
9. Statut de performance de Karnofsky ≥ 60 (annexe A).

10. Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
    • hémoglobine ≥ 9g/dL
    • plaquettes ≥100 000/mcL
    • bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (les sujets atteints du syndrome de Gilbert sont autorisés si la bilirubine directe est dans les limites normales)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institutionnelle
    • créatinine ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min
    • test bêta-hCG sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (définies comme les femmes ≤ 50 ans ou > 50 ans ayant des antécédents d'aménorrhée ≤ 12 mois avant l'entrée dans l'étude).
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) d'au moins 50 % par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multigate (MUGA).
12. Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les participants doivent être de classe 2B ou mieux.
13. Les effets du CM93 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives doubles qui, de l'avis de l'investigateur principal, sont efficaces et adéquates pour les circonstances de ce sujet pendant le traitement à l'étude et pendant 4 mois après.
14. Les hommes qui s'associent à une femme en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives doubles efficaces (c'est-à-dire un préservatif, avec une partenaire féminine utilisant une méthode orale, injectable ou barrière) pendant le traitement à l'étude et pendant 4 mois après.

15. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

    Critères supplémentaires pour la cohorte chirurgicale à fenêtre d'opportunité

16. Les patients doivent subir une intervention chirurgicale pour une maladie récurrente ou évolutive qui est cliniquement indiquée, tel que déterminé par leurs fournisseurs de soins.
17. Capacité d'un neurochirurgien à réséquer grossièrement ou partiellement les composants de renforcement et de non-rehaussement de la tumeur et qu'une quantité suffisante de tissu peut être obtenue à partir de chaque composant pour des études corrélatives.

Critère d'exclusion:

• 1. Preuve antérieure de mutation IDH par séquençage IHC ou ADN (c.-à-d. IDH de type sauvage uniquement)

  2. Participants ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de l'EGFR, ou un inhibiteur du VEGF ou du VEGFR.

  3. Participants ayant reçu du témozolomide moins de 23 jours après le début de l'étude, un traitement par CCNU ou BCNU moins de 42 jours après le début de l'étude, ou un traitement avec un traitement systémique contre le cancer moins de 4 semaines ou 5 demi-vies depuis le début de l'étude, celui qui est le plus court.

  4. Participants qui ont eu un agent immunomodulateur ou à ciblage moléculaire ou un anticorps monoclonal dirigé contre le cancer dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude.

  5. Participants qui ont utilisé des agents expérimentaux dans les 28 jours ou 5 demi-vies depuis le début de l'étude, selon la plus courte.

  6. Pour l'escalade de dose et l'expansion de dose de phase 1 : augmentation des besoins en corticostéroïdes ou dose > 6 mg par jour de dexaméthasone ou dose équivalente d'autres corticostéroïdes dans les 7 jours précédant le début de l'étude. Cela ne s'applique pas aux patients de l'essai chirurgical à fenêtre d'opportunité.

  7. Les participants qui ont reçu une radiothérapie dans les 12 semaines précédant l'inscription, à moins qu'il n'y ait confirmation chirurgicale d'une maladie récurrente ou preuve d'une nouvelle maladie récurrente améliorée en dehors du domaine de traitement de radiothérapie antérieur.

  8. Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 28 derniers jours précédant l'inscription.

  9. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à CM93.

  10. Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (p. La prudence est recommandée pour les participants prenant de la dexaméthasone ainsi que des inducteurs puissants de son métabolisme. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.

  11. Participants atteints d'une maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine ou au syndrome d'immunodéficience acquise.

  12. Participants présentant l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude : insuffisance cardiaque congestive non contrôlée (classification 3 ou 4 de la New York Heart Association), angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, pontage aortocoronarien/périphérique, transitoire attaque ischémique.

  13. Embolie pulmonaire dans le mois précédant le début du médicament à l'étude.

  14. Dysrythmies cardiaques instables ou allongement persistant de l'intervalle QTc (Fridericia) à > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes.

  15. Toute contre-indication à l'examen IRM avec produit de contraste.

  16. Preuve d'une hémorragie intracrânienne de grade ≥ 2.

  17. Les participants présentant une affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou une anomalie de laboratoire susceptible d'augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, peuvent interférer avec le processus de consentement éclairé et/ou avec le respect des exigences du étude, ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'entrée dans cette étude.

  18. Participants atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée, y compris une infection bactérienne, virale ou fongique active ou cliniquement instable nécessitant un traitement systémique.

  19. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude ; il n'y a pas de données de toxicité pour la reproduction au stade de développement chez l'animal. Le CM93 peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le CM93, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le CM93.

  20. Malignité antérieure, à l'exception du cancer non épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ de l'utérus ou du col de l'utérus, à moins que l'histoire naturelle ou le traitement de la tumeur n'interfèrent pas avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental.

  21. Participants ayant des difficultés à avaler/incapables d'avaler des pilules ; syndrome de malabsorption; nausées et vomissements réfractaires, maladie gastro-intestinale (GI) chronique ou antécédent de résection intestinale significative avec des séquelles cliniquement significatives qui empêcheraient une absorption adéquate du médicament à l'étude.

Critères supplémentaires pour la cohorte chirurgicale à fenêtre d'opportunité

22. Participants avec > 2 rechutes antérieures de glioblastome.