Tratamento CM93 em Indivíduos com Glioblastoma Recorrente Modificado Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) (rGBM)

Critério de inclusão:

1. Tem glioblastoma de tipo selvagem recorrente ou progressivo da Organização Mundial da Saúde IV isocitrato desidrogenase (IDH) confirmado histologicamente e variantes, incluindo astrocitoma de alto grau com características moleculares de glioblastoma (grau IV da OMS).
2. Tumor de arquivo de cirurgia inicial ou outra cirurgia anterior documentado como tendo mutação EGFR ou amplificação EGFR
3. Terapia prévia de primeira linha com pelo menos radioterapia utilizando dosagem padrão de radiação do SNC com ou sem quimioterapia.
4. Os pacientes devem ter mostrado evidência inequívoca de progressão do tumor por ressonância magnética e confirmaram doença mensurável por critérios RANO.

5. Os pacientes devem ter confirmação da disponibilidade de tecido suficiente de cirurgia anterior revelando glioblastoma ou variantes para envio após registro para teste de repetição de mutação EGFR e sequenciamento adicional. A seguinte quantidade de tecido é necessária:

   • 1 bloco de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina (FFPE) (preferencial), ou
   • 20 lâminas não coradas FFPE (espessura de 5 µm)
6. Os pacientes devem ter se recuperado para o grau 0 ou 1, conforme determinado pelo National Cancer Institute CTCAE versão 5.0 ou linha de base pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior (incluindo, entre outros, exceções para alopecia, valores laboratoriais listados pelo critério de inclusão 3.1. 12, e linfopenia que é comum após terapia com temozolomida).
7. Um intervalo de pelo menos 4 semanas (até o registro) entre a ressecção cirúrgica prévia ou uma semana da biópsia estereotáxica.
8. Idade ≥18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de CM93 em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas podem ser elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
9. Estado de desempenho de Karnofsky ≥ 60 (Apêndice A).

10. Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
    • hemoglobina ≥ 9g/dL
    • plaquetas ≥100.000/mcL
    • bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (indivíduos com síndrome de Gilbert são permitidos se a bilirrubina direta estiver dentro dos limites normais)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × LSN institucional
    • creatinina ≤1,5mg/dL ou uma depuração de creatinina calculada ≥60mL/min
    • teste de beta-hCG sérico negativo em mulheres com potencial para engravidar (definidas como mulheres ≤50 anos de idade ou >50 anos de idade com história de amenorreia ≤12 meses antes da entrada no estudo).
11. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) pelo menos 50% por ecocardiograma ou varredura de aquisição multigatada (MUGA).
12. Os participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este teste, os participantes devem ser da classe 2B ou superior.
13. Os efeitos do CM93 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por essa razão, as mulheres em idade reprodutiva devem concordar em usar métodos anticoncepcionais duplos que, na opinião do investigador principal, são eficazes e adequados para as circunstâncias da paciente durante o tratamento com o medicamento do estudo e por 4 meses depois.
14. Os homens que têm parceria com uma mulher com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos duplos eficazes (ou seja, um preservativo, com a parceira usando método oral, injetável ou de barreira) durante o uso do medicamento do estudo e por 4 meses depois.

15. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

    Critérios adicionais para coorte cirúrgica de janela de oportunidade

16. Os pacientes devem ser submetidos a cirurgia para doença recorrente ou progressiva que seja clinicamente indicada conforme determinado por seus prestadores de cuidados.
17. Capacidade de um neurocirurgião de ressecar grosseiramente ou subtotalmente os componentes intensificadores e não intensificadores do tumor e que tecido suficiente possa ser obtido de cada componente para estudos correlativos.

Critério de exclusão:

• 1. Evidência prévia de mutação IDH por IHC ou sequenciamento de DNA (ou seja, IDH tipo selvagem apenas)

  2. Participantes que tiveram tratamento anterior com qualquer inibidor de EGFR, VEGF ou inibidor de VEGFR.

  3. Participantes que receberam temozolomida menos de 23 dias após o início do estudo, tratamento com CCNU ou BCNU menos de 42 dias após o início do estudo ou tratamento com qualquer terapia sistêmica direcionada ao câncer menos de 4 semanas ou 5 meias-vidas desde o início do estudo, o que for mais curto.

  4. Participantes que tiveram qualquer agente imunomodulador direcionado ao câncer ou agente molecularmente direcionado ou anticorpo monoclonal dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo.

  5. Participantes que usaram quaisquer agentes experimentais dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas desde o início do estudo, o que for menor.

  6. Para escalonamento da dose da fase 1 e expansão da dose: aumento da necessidade de corticosteróides ou uma dose > 6 mg por dia de dexametasona ou dose equivalente de outros corticosteróides dentro de 7 dias antes do início do estudo. Isso não se aplica a pacientes no ensaio cirúrgico de janela de oportunidade.

  7. Participantes que receberam terapia de radiação dentro de 12 semanas antes do registro, a menos que haja confirmação cirúrgica de doença recorrente ou evidência de nova doença recorrente de aumento fora do campo de tratamento de radioterapia anterior.

  8. Participantes com cirurgia de grande porte nos últimos 28 dias anteriores à inscrição.

  9. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao CM93.

  10. Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo, claritromicina, antifúngicos azólicos, inibidores de protease, nefazadona, suco de toranja) ou metabolizados pelo CYP 3A4/3A5 não são elegíveis. Aconselha-se precaução aos participantes que tomam dexametasona, bem como indutor(es) forte(s) do seu metabolismo. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.

  11. Participantes com vírus da imunodeficiência humana conhecido ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida.

  12. Participantes com qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do início do medicamento do estudo: insuficiência cardíaca congestiva descontrolada (Classificação 3 ou 4 da New York Heart Association), angina, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio/periférica, transitória ataque isquêmico.

  13. Embolia pulmonar dentro de 1 mês antes do início do medicamento do estudo.

  14. Arritmias cardíacas instáveis ​​ou prolongamento persistente do intervalo QTc (Fridericia) para >450mseg para homens ou >470mseg para mulheres.

  15. Qualquer contra-indicação ao exame de ressonância magnética com contraste.

  16. Evidência de hemorragia intracraniana de Grau ≥ 2.

  17. Os participantes com qualquer condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica, ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, podem interferir no processo de consentimento informado e/ou no cumprimento dos requisitos do estudo, ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do Investigador, tornar o sujeito inadequado para entrar neste estudo.

  18. Participantes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas ou clinicamente instáveis ​​que requerem terapia sistêmica.

  19. As gestantes estão excluídas deste estudo; não há dados de toxicidade reprodutiva na fase de desenvolvimento em animais. CM93 pode ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com CM93, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com CM93.

  20. Malignidade anterior, exceto câncer de pele não escamosa ou carcinoma in situ do útero ou colo do útero, a menos que a história natural ou o tratamento do tumor não interfira na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental.

  21. Participantes com dificuldade/incapaz de engolir comprimidos; síndrome de má absorção; náuseas e vômitos refratários, doença gastrointestinal crônica (GI) ou ressecção intestinal significativa anterior com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada do medicamento em estudo.

Critérios adicionais para coorte cirúrgica de janela de oportunidade

22. Participantes com >2 recidivas prévias de glioblastoma.