Tratamiento con CM93 en sujetos con glioblastoma recurrente modificado por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (rGBM)

Criterios de inclusión:

1. Tienen glioblastoma de tipo salvaje y variantes de isocitrato deshidrogenasa (IDH) de la Organización Mundial de la Salud IV recurrente o progresivo confirmado histológicamente, incluido el astrocitoma de alto grado con características moleculares del glioblastoma (grado IV de la OMS).
2. Se documenta que el tumor de archivo de la cirugía inicial u otra anterior tiene una mutación de EGFR o una amplificación de EGFR
3. Terapia previa de primera línea con al menos radioterapia utilizando dosis estándar de radiación del SNC con o sin quimioterapia.
4. Los pacientes deben haber mostrado evidencia inequívoca de progresión del tumor por resonancia magnética y haber confirmado enfermedad medible según los criterios RANO.

5. Los pacientes deben tener la confirmación de la disponibilidad de tejido suficiente de una cirugía anterior que revele glioblastoma o variantes para su envío luego del registro para repetir la prueba de mutación de EGFR y la secuenciación adicional. Se requiere la siguiente cantidad de tejido:

   • 1 bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) (preferido), o
   • 20 portaobjetos FFPE sin teñir (5 µm de grosor)
6. Los pacientes deben haberse recuperado al grado 0 o 1 según lo determine el Instituto Nacional del Cáncer CTCAE versión 5.0 o la línea de base previa al tratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior (incluidas, entre otras, las excepciones para la alopecia, los valores de laboratorio enumerados según el criterio de inclusión 3.1. 12, y linfopenia que es común después de la terapia con temozolomida).
7. Un intervalo de al menos 4 semanas (hasta el registro) entre la resección quirúrgica previa o una semana desde la biopsia estereotáctica.
8. Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de CM93 en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos.
9. Estado funcional de Karnofsky ≥ 60 (Apéndice A).

10. Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
    • hemoglobina ≥ 9g/dL
    • plaquetas ≥100.000/mcL
    • bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (se permiten sujetos con síndrome de Gilbert si la bilirrubina directa está dentro de los límites normales)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN institucional
    • creatinina ≤ 1,5 mg/dl o un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min
    • Prueba negativa de beta-hCG en suero en mujeres en edad fértil (definidas como mujeres ≤ 50 años de edad o > 50 años de edad con antecedentes de amenorrea ≤ 12 meses antes del ingreso al estudio).
11. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) al menos 50% por ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA).
12. Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para esta prueba, los participantes deben ser de clase 2B o superior.
13. Se desconocen los efectos de CM93 en el feto humano en desarrollo. Por esa razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales que, en opinión del investigador principal, sean efectivos y adecuados para las circunstancias de ese sujeto mientras toman el fármaco del estudio y durante los 4 meses posteriores.
14. Los hombres que se asocien con una mujer en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales efectivos (es decir, un condón, con la pareja femenina usando un método oral, inyectable o de barrera) mientras toman el fármaco del estudio y durante los 4 meses posteriores.

15. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

    Criterios adicionales para la cohorte quirúrgica de ventana de oportunidad

16. Los pacientes deben someterse a cirugía por enfermedad recurrente o progresiva que esté clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención.
17. Capacidad de un neurocirujano para resecar macroscópicamente o subtotalmente los componentes del tumor que realzan y los que no realzan y que se puede obtener suficiente tejido de cada componente para estudios correlativos.

Criterio de exclusión:

• 1. Evidencia previa de mutación de IDH por IHC o secuenciación de ADN (es decir, solo tipo salvaje de IDH)

  2. Participantes que hayan recibido tratamiento previo con cualquier inhibidor de EGFR, VEGF o inhibidor de VEGFR.

  3. Participantes que hayan recibido temozolomida en menos de 23 días desde el inicio del estudio, tratamiento con CCNU o BCNU en menos de 42 días desde el inicio del estudio, o tratamiento con cualquier terapia sistémica dirigida contra el cáncer en menos de 4 semanas o 5 vidas medias desde el inicio del estudio, el que sea más corto.

  4. Participantes que hayan recibido cualquier agente inmunomodulador dirigido contra el cáncer o dirigido molecularmente o anticuerpo monoclonal dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

  5. Participantes que hayan usado cualquier agente en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias desde el inicio del estudio, lo que sea más corto.

  6. Para el aumento de la dosis de fase 1 y la expansión de la dosis: aumento de los requisitos de corticosteroides o una dosis de >6 mg por día de dexametasona o una dosis equivalente de otros corticosteroides dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio. Esto no se aplica a los pacientes en el ensayo quirúrgico de ventana de oportunidad.

  7. Participantes que recibieron radioterapia dentro de las 12 semanas anteriores al registro, a menos que haya confirmación quirúrgica de enfermedad recurrente o evidencia de nueva enfermedad recurrente con realce fuera del campo de tratamiento de radioterapia anterior.

  8. Participantes con cirugía mayor dentro de los últimos 28 días previos al registro.

  9. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a CM93.

  10. Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasa, nefazadona, jugo de toronja) o aquellos metabolizados por CYP 3A4/3A5 no son elegibles. Se recomienda precaución a los participantes que toman dexametasona, así como inductores potentes de su metabolismo. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

  11. Participantes con enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

  12. Participantes con cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio: insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (clasificación 3 o 4 de la Asociación del Corazón de Nueva York), angina, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, transitorio ataque isquémico

  13. Embolia pulmonar en el mes anterior al inicio del fármaco del estudio.

  14. Arritmias cardíacas inestables o prolongación persistente del intervalo QTc (Fridericia) a >450mseg para hombres o >470mseg para mujeres.

  15. Cualquier contraindicación para el examen de resonancia magnética con contraste.

  16. Evidencia de hemorragia intracraneal de grado ≥ 2.

  17. Los participantes con cualquier afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, pueden interferir con el proceso de consentimiento informado y/o con el cumplimiento de los requisitos de la estudio, o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del Investigador, haría que el sujeto fuera inadecuado para participar en este estudio.

  18. Participantes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas o clínicamente inestables que requieran tratamiento sistémico.

  19. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; no hay datos de toxicidad para la reproducción en la etapa de desarrollo en animales. CM93 puede tener potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con CM93, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con CM93.

  20 Neoplasia maligna previa, excepto cáncer de piel de células no escamosas o carcinoma in situ de útero o cuello uterino, a menos que la evolución natural o el tratamiento del tumor no interfieran con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación.

  21. Participantes con dificultad para tragar/incapaces de tragar pastillas; síndrome de malabsorción; náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal (GI) crónica o resección intestinal significativa previa con secuelas clínicamente significativas que impedirían la absorción adecuada del fármaco del estudio.

Criterios adicionales para la cohorte quirúrgica de ventana de oportunidad

22. Participantes con >2 recaídas previas de glioblastoma.