CM93-hoito potilailla, joilla on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) modifioitu uusiutuva glioblastooma (rGBM)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Sinulla on histologisesti vahvistettu toistuva tai etenevä Maailman terveysjärjestö IV:n isositraattidehydrogenaasin (IDH) villityypin glioblastooma ja sen variantit, mukaan lukien korkea-asteinen astrosytooma, jossa on glioblastooman molekyylipiirteitä (WHO-aste IV).
2. Arkistoidussa kasvaimessa alkuperäisestä tai muusta aikaisemmasta leikkauksesta dokumentoidaan olevan EGFR-mutaatio tai EGFR-amplifikaatio
3. Edellinen ensimmäisen linjan hoito vähintään sädehoidolla, jossa hyödynnettiin keskushermoston säteilyn standardiannosta kemoterapian kanssa tai ilman.
4. Potilaiden on täytynyt osoittaa yksiselitteisiä todisteita kasvaimen etenemisestä magneettikuvauksessa ja heillä on täytynyt vahvistaa mitattavissa oleva sairaus RANO-kriteerien mukaan.

5. Potilailla on oltava vahvistus riittävän kudoksen saatavuudesta aikaisemmasta glioblastooman tai muunnoksia paljastavasta leikkauksesta, joka lähetetään toistuvaan EGFR-mutaatiotestaukseen ja lisäsekvensointiin rekisteröitymisen jälkeen. Tarvitaan seuraava määrä kudosta:

   • 1 formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudosblokki (suositeltava) tai
   • 20 FFPE värjäämätöntä objektilasia (paksuus 5 µm)
6. Potilaiden on oltava toipuneet asteeseen 0 tai 1 National Cancer Institute CTCAE-version 5.0 mukaan tai hoitoa edeltävään lähtötasoon aikaisemman hoidon kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kaljuuntumiseen liittyvät poikkeukset, laboratorioarvot lueteltu mukaanottokriteerin 3.1 mukaan. 12, ja lymfopenia, joka on yleinen temotsolomidihoidon jälkeen).
7. Vähintään 4 viikon tauko (rekisteröintiin) aikaisemman kirurgisen resektion tai viikon stereotaktisen biopsian välillä.
8. Ikä ≥18 vuotta. Koska CM93:n käytöstä alle 18-vuotiailla osallistujilla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, mutta he voivat olla kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
9. Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 60 (Liite A).

10. Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

    • absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500/mcL
    • hemoglobiini ≥ 9g/dl
    • verihiutaleet ≥100 000/mcL
    • kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin laitoksen yläraja (ULN) (potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä, ovat sallittuja, jos bilirubiini on suorassa normaalirajoissa)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × laitoksen ULN
    • kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min
    • negatiivinen seerumin beeta-hCG-testi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (määritelty ≤50-vuotiaiksi naisiksi tai >50-vuotiaiksi naisiksi, joilla on ollut kuukautisia ≤12 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista).
11. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) vähintään 50 % kaikukardiografialla tai moniportaisella keräysskannauksella (MUGA).
12. Osallistujilla, joilla on sydänsairauden historia tai tämänhetkiset oireet tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen riskiarvio sydämen toiminnasta New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen avulla. Ollakseen oikeutettu tähän kokeeseen osallistujien tulee olla luokkaa 2B tai parempi.
13. CM93:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee suostua käyttämään kaksoisehkäisymenetelmiä, jotka päätutkijan mielestä ovat tehokkaita ja asianmukaisia ​​kyseisen henkilön olosuhteisiin nähden tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 4 kuukauden ajan sen jälkeen.
14. Miesten, jotka ovat kumppanina hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, on suostuttava käyttämään tehokkaita kaksoisehkäisymenetelmiä (eli kondomia, naispuolisen kumppanin kanssa, joka käyttää oraalista, ruiskeena tai estemenetelmää) tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 4 kuukauden ajan sen jälkeen.

15. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

    Lisäkriteerit mahdollisuuksien ikkunan kirurgiselle kohortille

16. Potilaille on tehtävä leikkaus uusiutuvan tai etenevän sairauden vuoksi, joka on kliinisesti indikoitu heidän hoitajansa määrittelemänä.
17. Neurokirurgin kyky resektiota karkeasti tai subtotaalisesti kasvaimen sekä tehostavia että ei-tehostavia komponentteja ja että jokaisesta komponentista voidaan saada riittävästi kudosta korrelatiivisiin tutkimuksiin.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Aiempi näyttö IDH-mutaatiosta IHC- tai DNA-sekvensoinnilla (eli vain IDH-villityyppi)

  2. Osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa millä tahansa EGFR-estäjillä tai VEGF- tai VEGFR-estäjillä.

  3. Osallistujat, jotka ovat saaneet temotsolomidia alle 23 päivää tutkimuksen aloittamisesta, CCNU- tai BCNU-hoitoa alle 42 päivää tutkimuksen aloittamisesta tai hoito millä tahansa syöpään suunnatulla systeemisellä hoidolla alle 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa tutkimuksen aloittamisesta kumpi on lyhyempi.

  4. Osallistujat, joilla on ollut mitä tahansa syöpään suunnattua immunomoduloivaa tai molekyylikohtaista ainetta tai monoklonaalista vasta-ainetta 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

  5. Osallistujat, jotka ovat käyttäneet mitä tahansa tutkimusainetta 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa tutkimuksen aloittamisesta sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

  6. Vaiheen 1 annoksen nostaminen ja annoksen laajentaminen: kortikosteroiditarpeen lisääminen tai deksametasonin tai vastaavan annoksen 6 mg päivässä deksametasoni tai vastaava annos muita kortikosteroideja 7 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista. Tämä ei koske potilaita, jotka osallistuvat mahdollisuuksien ikkunan kirurgiseen tutkimukseen.

  7. Osallistujat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 12 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, ellei ole olemassa kirurgista vahvistusta toistuvasta sairaudesta tai todisteita uudesta pahenevasta toistuvasta sairaudesta aikaisemman sädehoidon hoitoalan ulkopuolella.

  8. Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus viimeisten 28 päivän aikana ennen ilmoittautumista.

  9. Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joiden kemiallinen tai biologinen koostumus on samanlainen kuin CM93.

  10. Osallistujat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP3A4:n estäjiä (esim. klaritromysiini, atsoli-sienilääkkeet, proteaasi-inhibiittorit, nefatsadoni, greippimehu) tai CYP 3A4/3A5:n kautta metaboloituvia aineita, eivät ole tukikelpoisia. Varovaisuutta suositellaan osallistujille, jotka käyttävät deksametasonia sekä sen aineenvaihdunnan voimakkaita indusoijia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujaa neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos osallistuja harkitsee uuden käsikauppalääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.

  11. Osallistujat, joilla on tiedossa ihmisen immuunikatovirus tai hankittu immuunikatooireyhtymään liittyvä sairaus.

  12. Osallistujat, joilla on jokin seuraavista 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista: hallitsematon sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokitus 3 tai 4), angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö, sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus.

  13. Keuhkoembolia kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

  14. Epästabiilit sydämen rytmihäiriöt tai QTc-ajan (Fridericia) jatkuva pidentyminen > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla.

  15. Kontraindikaatiot varjoaineella tehdylle MRI-tutkimukselle.

  16. Todisteet asteen ≥ 2 intrakraniaalisesta verenvuodosta.

  17. Osallistujat, joilla on jokin vakava, akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus tai laboratoriopoikkeavuus, joka saattaa lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä, ​​voivat häiritä tietoisen suostumuksen prosessia ja/tai yleissopimuksen vaatimusten noudattamista. tutkimusta tai se voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan mielestä aiheen sopimattomaksi tähän tutkimukseen.

  18. Osallistujat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien aktiivinen tai kliinisesti epästabiili bakteeri-, virus- tai sieni-infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.

  19. Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; ei ole olemassa tietoja lisääntymismyrkyllisyydestä eläinten kehitysvaiheessa. CM93:lla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin CM93:lla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan CM93:lla.

  20. Aiempi pahanlaatuinen syöpä, paitsi ihon ei-levyepiteelisyöpä tai kohdun tai kohdunkaulan in situ -syöpä, paitsi jos kasvaimen luonnollinen historia tai hoito ei vaikuta tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.

  21. Osallistujat, joilla on nielemisvaikeuksia / jotka eivät pysty nielemään pillereitä; imeytymishäiriö; refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooninen maha-suolikanavan (GI) sairaus tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, jolla on kliinisesti merkittäviä seurauksia, jotka estäisivät tutkimuslääkkeen riittävän imeytymisen.

Lisäkriteerit mahdollisuuksien ikkunan kirurgiselle kohortille

22. Osallistujat, joilla on yli 2 aiempaa glioblastooman uusiutumista.