CM93-behandling hos personer med epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)-modifisert tilbakevendende glioblastom (rGBM)

Inklusjonskriterier:

1. Har histologisk bekreftet tilbakevendende eller progressiv isocitratdehydrogenase (IDH) villtype glioblastom fra Verdens helseorganisasjon IV og varianter, inkludert høygradig astrocytom med molekylære trekk ved glioblastom (WHO grad IV).
2. Arkivtumor fra initial eller annen tidligere operasjon er dokumentert å ha EGFR-mutasjon eller EGFR-amplifikasjon
3. Tidligere førstelinjebehandling med minst strålebehandling ved bruk av standarddosering av CNS-stråling med eller uten kjemoterapi.
4. Pasienter må ha vist utvetydige bevis på tumorprogresjon ved MR og ha bekreftet målbar sykdom i henhold til RANO-kriterier.

5. Pasienter må ha bekreftelse på tilgjengelighet av tilstrekkelig vev fra tidligere kirurgi som avslører glioblastom eller varianter for innsending etter registrering for gjentatt EGFR-mutasjonstesting og ytterligere sekvensering. Følgende mengde vev er nødvendig:

   • 1 formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk (foretrukket), eller
   • 20 FFPE ufargede objektglass (5 µm tykkelse)
6. Pasienter må ha kommet seg til grad 0 eller 1 som bestemt av National Cancer Institute CTCAE versjon 5.0 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling (inkludert, men ikke begrenset til unntak for alopecia, laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriterium 3.1. 12, og lymfopeni som er vanlig etter behandling med temozolomid).
7. Et intervall på minst 4 uker (til registrering) mellom tidligere kirurgisk reseksjon eller en uke fra stereotaktisk biopsi.
8. Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av CM93 hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil kanskje være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
9. Karnofsky ytelsesstatus ≥ 60 (vedlegg A).

10. Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
    • hemoglobin ≥ 9g/dL
    • blodplater ≥100 000/mcL
    • total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (pasienter med Gilbert syndrom er tillatt dersom direkte bilirubin innenfor normale grenser)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institusjonell ULN
    • kreatinin ≤1,5mg/dL eller en beregnet kreatininclearance ≥60mL/min.
    • negativ serum beta-hCG-test hos kvinner i fertil alder (definert som kvinner ≤50 år, eller >50 år med en historie med amenoré ≤12 måneder før studiestart).
11. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) minst 50 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA).
12. Deltakere med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne prøven, bør deltakerne være klasse 2B eller bedre.
13. Effekten av CM93 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av den grunn må kvinner i fertil alder gå med på å bruke doble prevensjonsmetoder som, etter hovedforskerens oppfatning, er effektive og tilstrekkelige for den personens omstendigheter mens de er på studiemedisin og i 4 måneder etterpå.
14. Menn som samarbeider med en kvinne i fertil alder må godta å bruke effektive doble prevensjonsmetoder (dvs. kondom, med en kvinnelig partner som bruker oral, injiserbar eller barrieremetode) mens de er på studiemedisin og i 4 måneder etterpå.

15. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

    Ytterligere kriterier for mulighetsvindu kirurgisk kohort

16. Pasienter må gjennomgå kirurgi for tilbakevendende eller progressiv sykdom som er klinisk indisert som bestemt av deres behandlere.
17. Evne til en nevrokirurg til å grov- eller subtotalt resektere både forsterkende og ikke-forsterkende komponenter av svulsten, og at tilstrekkelig vev kan oppnås fra hver komponent for korrelative studier.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Tidligere bevis på IDH-mutasjon ved IHC- eller DNA-sekvensering (dvs. bare IDH villtype)

  2. Deltakere som har hatt tidligere behandling med en hvilken som helst EGFR-hemmer, eller VEGF- eller VEGFR-hemmer.

  3. Deltakere som har hatt temozolomid mindre enn 23 dager fra studiestart, behandling med CCNU eller BCNU mindre enn 42 dager fra studiestart, eller behandling med kreftrettet systemisk behandling mindre enn 4 uker eller 5 halveringstider fra studiestart, den som er kortest.

  4. Deltakere som har hatt et kreftrettet immunmodulerende eller molekylært målrettet middel eller monoklonalt antistoff innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet.

  5. Deltakere som har brukt undersøkelsesmidler innen 28 dager eller 5 halveringstider fra studiestart, avhengig av hva som er kortest.

  6. For fase 1 doseøkning og doseutvidelse: økende kortikosteroidbehov eller en dose >6 mg per dag av deksametason eller tilsvarende dose av andre kortikosteroider innen 7 dager før studiestart. Dette gjelder ikke pasienter i den kirurgiske studien med muligheter.

  7. Deltakere som mottok strålebehandling innen 12 uker før registrering, med mindre det er kirurgisk bekreftelse på tilbakevendende sykdom eller bevis på ny forsterkende tilbakevendende sykdom utenfor det tidligere strålebehandlingsbehandlingsfeltet.

  8. Deltakere med større operasjon innen de siste 28 dagene før registrering.

  9. Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som CM93.

  10. Deltakere som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. klaritromycin, azol-antifungale midler, proteasehemmere, nefazadon, grapefruktjuice) eller de som metaboliseres av CYP 3A4/3A5 er ikke kvalifisert. Forsiktighet anbefales for deltakere som tar deksametason samt sterke induser(er) av metabolismen. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.

  11. Deltakere med kjent humant immunsviktvirus eller ervervet immunsviktsyndrom-relatert sykdom.

  12. Deltakere med noe av følgende innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet: ukontrollert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Classification 3 eller 4), angina, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operasjon, forbigående iskemisk angrep.

  13. Lungeemboli innen 1 måned før oppstart av studiemedisin.

  14. Ustabile hjerterytmeforstyrrelser eller vedvarende forlengelse av QTc (Fridericia)-intervallet til >450 msek for menn eller >470 msek for kvinner.

  15. Eventuell kontraindikasjon for kontrastforsterket MR-undersøkelse.

  16. Bevis på grad ≥ 2 intrakraniell blødning.

  17. Deltakere med enhver alvorlig, akutt eller kronisk medisinsk eller psykiatrisk tilstand, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, kan forstyrre prosessen med informert samtykke og/eller overholdelse av kravene i studere, eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens mening, ville gjøre emnet upassende for å delta i denne studien.

  18. Deltakere med ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert aktiv eller klinisk ustabil bakteriell, viral eller soppinfeksjon som krever systemisk terapi.

  19. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; det er ingen reproduksjonstoksisitetsdata på utviklingsstadiet hos dyr. CM93 kan ha potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med CM93, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med CM93.

  20. Tidligere malignitet, bortsett fra ikke-plateepitelkreft i huden eller karsinom in situ av livmor eller livmorhals, med mindre den naturlige historien eller behandlingen av svulsten ikke forstyrrer sikkerheten eller effektivitetsvurderingen av undersøkelsesregimet.

  21. Deltakere med problemer med å svelge/ikke i stand til å svelge piller; malabsorpsjonssyndrom; refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal (GI) sykdom eller tidligere betydelig tarmreseksjon med klinisk signifikante følgetilstander som vil utelukke tilstrekkelig absorpsjon av studiemedikamentet.

Ytterligere kriterier for mulighetsvindu kirurgisk kohort

22. Deltakere med >2 tidligere tilbakefall av glioblastom.