CM93-behandling hos forsøgspersoner med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-modificeret tilbagevendende glioblastom (rGBM)

Inklusionskriterier:

1. Har histologisk bekræftet tilbagevendende eller fremadskridende World Health Organization IV isocitrat dehydrogenase (IDH) vildtype glioblastom og varianter, herunder højgradigt astrocytom med molekylære træk ved glioblastom (WHO grad IV).
2. Arkivtumor fra initial eller anden tidligere operation er dokumenteret at have EGFR-mutation eller EGFR-amplifikation
3. Tidligere førstelinjebehandling med mindst strålebehandling ved anvendelse af standarddosering af CNS-stråling med eller uden kemoterapi.
4. Patienter skal have vist utvetydige tegn på tumorprogression ved MR og have bekræftet målbar sygdom i henhold til RANO-kriterier.

5. Patienter skal have bekræftelse på tilgængelighed af tilstrækkeligt væv fra tidligere operation, der afslører glioblastom eller varianter til indsendelse efter registrering til gentagen EGFR-mutationstest og yderligere sekventering. Følgende mængde væv er påkrævet:

   • 1 formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok (foretrukket) eller
   • 20 FFPE ufarvede objektglas (5 µm tykkelse)
6. Patienter skal være restitueret til grad 0 eller 1 som bestemt af National Cancer Institute CTCAE version 5.0 eller før-behandlings baseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling (inklusive, men ikke begrænset til undtagelser for alopeci, laboratorieværdier angivet pr. inklusionskriterium 3.1. 12, og lymfopeni, som er almindelig efter behandling med temozolomid).
7. Et interval på mindst 4 uger (til registrering) mellem forudgående kirurgisk resektion eller en uge fra stereotaktisk biopsi.
8. Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​CM93 hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil muligvis være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
9. Karnofsky præstationsstatus ≥ 60 (bilag A).

10. Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
    • hæmoglobin ≥ 9 g/dL
    • blodplader ≥100.000/mcL
    • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (personer med Gilbert syndrom er tilladt, hvis direkte bilirubin er inden for normale grænser)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel ULN
    • kreatinin ≤1,5mg/dL eller en beregnet kreatininclearance ≥60mL/min.
    • negativ serum beta-hCG-test hos kvinder i den fødedygtige alder (defineret som kvinder ≤50 år eller >50 år med en anamnese med amenoré ≤12 måneder før studiestart).
11. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindst 50 % ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA).
12. Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
13. Virkningerne af CM93 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af den grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at anvende dobbelte præventionsmetoder, som efter hovedforskerens opfattelse er effektive og tilstrækkelige til den pågældende forsøgspersons forhold, mens de er på forsøgsmedicin og i 4 måneder derefter.
14. Mænd, der partner med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektive, dobbelte præventionsmetoder (dvs. et kondom, med en kvindelig partner, der bruger orale, injicerbare eller barrieremetoder), mens de er på studiemedicin og i 4 måneder derefter.

15. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

    Yderligere kriterier for vindue-of-opportunity kirurgisk kohorte

16. Patienter skal gennemgå en operation for tilbagevendende eller fremadskridende sygdom, der er klinisk indiceret som bestemt af deres behandlere.
17. En neurokirurgs evne til at groft eller subtotalt resektere både forstærkende og ikke-forstærkende komponenter af tumoren, og at tilstrækkeligt væv kan opnås fra hver komponent til korrelative undersøgelser.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Forudgående bevis for IDH-mutation ved IHC- eller DNA-sekventering (dvs. kun IDH-vildtype)

  2. Deltagere, der tidligere har været i behandling med en hvilken som helst EGFR-hæmmer eller VEGF- eller VEGFR-hæmmer.

  3. Deltagere, der har haft temozolomid mindre end 23 dage fra studiestart, behandling med CCNU eller BCNU mindre end 42 dage fra studiestart eller behandling med en hvilken som helst cancer-rettet systemisk behandling mindre end 4 uger eller 5 halveringstider fra studiestart, alt efter hvad der er kortest.

  4. Deltagere, der har haft et cancer-rettet immunmodulerende eller molekylært målrettet middel eller monoklonalt antistof inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.

  5. Deltagere, der har brugt forsøgsmidler inden for 28 dage eller 5 halveringstider fra studiestart, alt efter hvad der er kortest.

  6. For fase 1 dosiseskalering og dosisudvidelse: øget kortikosteroidbehov eller en dosis >6 mg pr. dag af dexamethason eller tilsvarende dosis af andre kortikosteroider inden for 7 dage før studiestart. Dette gælder ikke for patienter i det vindue-of-opportunity kirurgiske forsøg.

  7. Deltagere, der modtog strålebehandling inden for 12 uger før registrering, medmindre der er kirurgisk bekræftelse af tilbagevendende sygdom eller tegn på ny forstærkende tilbagevendende sygdom uden for det tidligere strålebehandlingsbehandlingsområde.

  8. Deltagere med større operation inden for de sidste 28 dage før tilmelding.

  9. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som CM93.

  10. Deltagere, der modtager nogen form for medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. clarithromycin, azol-svampemidler, proteasehæmmere, nefazadon, grapefrugtjuice) eller dem, der metaboliseres af CYP 3A4/3A5, er ikke kvalificerede. Forsigtighed tilrådes for deltagere, der tager dexamethason såvel som stærke inducer(er) af dets stofskifte. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.

  11. Deltagere med kendt human immundefektvirus eller erhvervet immundefektsyndrom-relateret sygdom.

  12. Deltagere med et eller flere af følgende inden for 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet: ukontrolleret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association Classification 3 eller 4), angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, koronar/perifer arterie bypass-operation, forbigående iskæmisk anfald.

  13. Lungeemboli inden for 1 måned før påbegyndelse af forsøgslægemidlet.

  14. Ustabile hjerterytmeforstyrrelser eller vedvarende forlængelse af QTc (Fridericia) intervallet til >450 msek for mænd eller >470 msek for kvinder.

  15. Enhver kontraindikation til kontrastforstærket MR-undersøgelse.

  16. Bevis på grad ≥ 2 intrakraniel blødning.

  17. Deltagere med enhver alvorlig, akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgslægemidler, kan forstyrre processen med informeret samtykke og/eller overholdelse af kravene i undersøgelse, eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators mening, ville gøre emnet uegnet til at deltage i denne undersøgelse.

  18. Deltagere med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder aktiv eller klinisk ustabil bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk terapi.

  19. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; der er ingen reproduktionstoksicitetsdata på udviklingsstadiet hos dyr. CM93 kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CM93, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med CM93.

  20. Tidligere malignitet, bortset fra ikke-pladecellekræft i huden eller carcinom in situ i livmoderen eller livmoderhalsen, medmindre den naturlige historie eller behandlingen af ​​tumoren ikke interfererer med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet.

  21. Deltagere med synkebesvær/ude af stand til at sluge piller; malabsorptionssyndrom; refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal (GI) sygdom eller tidligere betydelig tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af undersøgelseslægemidlet.

Yderligere kriterier for vindue-of-opportunity kirurgisk kohorte

22. Deltagere med >2 tidligere tilbagefald af glioblastom.