Trattamento CM93 in soggetti con glioblastoma ricorrente modificato modificato dal recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (rGBM)

Criterio di inclusione:

1. Avere glioblastoma di tipo selvaggio ricorrente o progressivo dell'Organizzazione mondiale della sanità IV isocitrato deidrogenasi (IDH) e varianti, incluso l'astrocitoma di alto grado con caratteristiche molecolari del glioblastoma (grado IV dell'OMS).
2. È documentato che il tumore d'archivio dell'intervento chirurgico iniziale o di altro tipo abbia una mutazione dell'EGFR o un'amplificazione dell'EGFR
3. Precedente terapia di prima linea con almeno radioterapia utilizzando il dosaggio standard di radiazioni del SNC con o senza chemioterapia.
4. I pazienti devono aver mostrato prove inequivocabili di progressione del tumore mediante risonanza magnetica e hanno confermato la malattia misurabile secondo i criteri RANO.

5. I pazienti devono avere la conferma della disponibilità di tessuto sufficiente da un precedente intervento chirurgico che rivela glioblastoma o varianti per la presentazione dopo la registrazione per la ripetizione del test di mutazione EGFR e il sequenziamento aggiuntivo. È richiesta la seguente quantità di tessuto:

   • 1 blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (preferito), o
   • 20 vetrini FFPE non colorati (spessore 5 µm)
6. I pazienti devono essere guariti al grado 0 o 1 come determinato dalla versione 5.0 CTCAE del National Cancer Institute o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (incluse ma non limitate alle eccezioni per l'alopecia, i valori di laboratorio elencati per il criterio di inclusione 3.1. 12, e linfopenia che è comune dopo la terapia con temozolomide).
7. Un intervallo di almeno 4 settimane (fino alla registrazione) tra una precedente resezione chirurgica o una settimana dalla biopsia stereotassica.
8. Età ≥18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di CM93 nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma potrebbero essere idonei per futuri studi pediatrici.
9. Karnofsky performance status ≥ 60 (Appendice A).

10. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
    • emoglobina ≥ 9 g/dL
    • piastrine ≥100.000/mcL
    • bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (i soggetti con sindrome di Gilbert sono ammessi se la bilirubina diretta entro i limiti normali)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ULN istituzionale
    • creatinina ≤1,5 ​​mg/dL o una clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min
    • test sierico negativo della beta-hCG nelle donne in età fertile (definite come donne di età ≤50 anni o >50 anni con una storia di amenorrea ≤12 mesi prima dell'ingresso nello studio).
11. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) almeno il 50% mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multigated (MUGA).
12. I partecipanti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono sottoporsi a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore.
13. Gli effetti di CM93 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per tale motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi doppi che, a parere del ricercatore principale, siano efficaci e adeguati alle circostanze di quel soggetto durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e per i 4 mesi successivi.
14. Gli uomini che collaborano con una donna in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi doppi efficaci (ad esempio, un preservativo, con partner di sesso femminile che utilizzano metodi orali, iniettabili o di barriera) durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e per i 4 mesi successivi.

15. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

    Criteri aggiuntivi per la coorte chirurgica finestra di opportunità

16. I pazienti devono essere sottoposti a intervento chirurgico per malattia ricorrente o progressiva clinicamente indicata come determinato dai loro fornitori di cure.
17. Capacità di un neurochirurgo di resecare grossolanamente o subtotalmente sia i componenti potenzianti che quelli non potenzianti del tumore e che sia possibile ottenere tessuto sufficiente da ciascun componente per studi correlati.

Criteri di esclusione:

• 1. Evidenza precedente di mutazione IDH mediante IHC o sequenziamento del DNA (ovvero, solo IDH wild type)

  2. Partecipanti che hanno avuto un precedente trattamento con qualsiasi inibitore dell'EGFR o VEGF o inibitore del VEGFR.

  3. Partecipanti che hanno assunto temozolomide da meno di 23 giorni dall'inizio dello studio, trattamento con CCNU o BCNU da meno di 42 giorni dall'inizio dello studio o trattamento con qualsiasi terapia sistemica diretta contro il cancro da meno di 4 settimane o 5 emivite dall'inizio dello studio, qualunque sia più breve.

  4. Partecipanti che hanno avuto agenti immunomodulatori diretti contro il cancro o molecolarmente mirati o anticorpo monoclonale entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

  5. Partecipanti che hanno utilizzato agenti sperimentali entro 28 giorni o 5 emivite dall'inizio dello studio, a seconda di quale sia il più breve.

  6. Per l'aumento della dose di fase 1 e l'espansione della dose: aumento del fabbisogno di corticosteroidi o una dose> 6 mg al giorno di desametasone o dose equivalente di altri corticosteroidi entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio. Questo non si applica ai pazienti nella sperimentazione chirurgica finestra di opportunità.

  7. Partecipanti che hanno ricevuto radioterapia entro 12 settimane prima della registrazione, a meno che non vi sia conferma chirurgica di malattia ricorrente o evidenza di nuova malattia ricorrente in aumento al di fuori del precedente campo di trattamento radioterapico.

  8. Partecipanti con interventi chirurgici importanti negli ultimi 28 giorni prima della registrazione.

  9. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CM93.

  10. I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina, antimicotici azolici, inibitori della proteasi, nefazadone, succo di pompelmo) o quelli metabolizzati dal CYP 3A4/3A5 non sono idonei. Si consiglia cautela per i partecipanti che assumono desametasone e forti induttori del suo metabolismo. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.

  11. Partecipanti con virus dell'immunodeficienza umana noto o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.

  12. Partecipanti con uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio: insufficienza cardiaca congestizia non controllata (classificazione 3 o 4 della New York Heart Association), angina, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare, intervento chirurgico di innesto di bypass dell'arteria coronaria/periferica, transitorio attacco ischemico.

  13.Embolia polmonare entro 1 mese prima dell'inizio del farmaco in studio.

  14. Aritmie cardiache instabili o prolungamento persistente dell'intervallo QTc (Fridericia) a >450 msec per i maschi o >470 msec per le femmine.

  15.Qualsiasi controindicazione all'esame RM con mezzo di contrasto.

  16. Evidenza di emorragia intracranica di grado ≥ 2.

  17. I partecipanti con qualsiasi condizione medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, possono interferire con il processo di consenso informato e/o con il rispetto dei requisiti del studio, o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.

  18. Partecipanti con malattia intercorrente incontrollata, inclusa infezione batterica, virale o fungina attiva o clinicamente instabile che richiede una terapia sistemica.

  19. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; non ci sono dati sulla tossicità riproduttiva nella fase di sviluppo negli animali. CM93 può avere potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con CM93, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con CM93.

  20. Precedenti tumori maligni, ad eccezione del carcinoma a cellule non squamose della pelle o del carcinoma in situ dell'utero o della cervice, a meno che la storia naturale o il trattamento del tumore non interferiscano con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale.

  21. Partecipanti con difficoltà a deglutire/incapaci di deglutire le pillole; sindrome da malassorbimento; nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica (GI) o precedente significativa resezione intestinale con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento del farmaco in studio.

Criteri aggiuntivi per la coorte chirurgica finestra di opportunità

22. Partecipanti con >2 precedenti recidive di glioblastoma.