CM93-behandeling bij proefpersonen met epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-gemodificeerd recidiverend glioblastoom (rGBM)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd recidiverend of progressief isocitraatdehydrogenase (IDH) wildtype glioblastoom en varianten van de Wereldgezondheidsorganisatie IV, waaronder hooggradig astrocytoom met moleculaire kenmerken van glioblastoom (WHO-graad IV).
2. Er is gedocumenteerd dat een gearchiveerde tumor van een initiële of andere eerdere operatie een EGFR-mutatie of EGFR-amplificatie heeft
3. Eerdere eerstelijnsbehandeling met ten minste radiotherapie met standaarddosering van CZS-straling met of zonder chemotherapie.
4. Patiënten moeten ondubbelzinnig bewijs van tumorprogressie hebben getoond door middel van MRI en een meetbare ziekte hebben bevestigd volgens RANO-criteria.

5. Patiënten moeten een bevestiging hebben van de beschikbaarheid van voldoende weefsel van een eerdere operatie waarbij glioblastoom of varianten daarvan zijn aangetoond voor indiening na registratie voor herhaalde EGFR-mutatietesten en aanvullende sequencing. De volgende hoeveelheid weefsel is vereist:

   • 1 in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok (bij voorkeur), of
   • 20 ongekleurde FFPE-objectglaasjes (5 µm dikte)
6. Patiënten moeten hersteld zijn tot graad 0 of 1, zoals bepaald door het National Cancer Institute CTCAE versie 5.0 of de baseline van vóór de behandeling, van klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie (inclusief maar niet beperkt tot uitzonderingen voor alopecia, laboratoriumwaarden vermeld per inclusiecriterium 3.1. 12, en lymfopenie, wat vaak voorkomt na behandeling met temozolomide).
7. Een interval van minimaal 4 weken (tot registratie) tussen voorafgaande chirurgische resectie of één week vanaf stereotactische biopsie.
8. Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van CM93 bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze mogelijk in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
9. Prestatiestatus Karnofsky ≥ 60 (bijlage A).

10. Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
    • hemoglobine ≥ 9g/dl
    • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
    • totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (proefpersonen met het syndroom van Gilbert zijn toegestaan ​​als direct bilirubine binnen de normale limieten ligt)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionele ULN
    • creatinine ≤1,5 ​​mg/dl of een berekende creatinineklaring ≥60 ml/min
    • negatieve serum bèta-hCG-test bij vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als vrouwen ≤ 50 jaar of > 50 jaar met een voorgeschiedenis van amenorroe ≤ 12 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek).
11. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ten minste 50% door echocardiogram of multigated acquisitiescan (MUGA).
12. Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze proef, moeten deelnemers klasse 2B of beter zijn.
13. De effecten van CM93 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om die reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd instemmen met het gebruik van dubbele anticonceptiemethoden die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, effectief en adequaat zijn voor de omstandigheden van de proefpersoon tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 4 maanden daarna.
14. Mannen die samenwerken met een vrouw die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen om effectieve, dubbele anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. een condoom, met een vrouwelijke partner die een orale, injecteerbare of barrièremethode gebruikt) terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en gedurende 4 maanden daarna.

15. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

    Aanvullende criteria voor chirurgisch cohort met kans op kansen

16. Patiënten moeten een operatie ondergaan voor terugkerende of progressieve ziekte die klinisch geïndiceerd is, zoals bepaald door hun zorgverleners.
17. Vermogen van een neurochirurg om zowel versterkende als niet-verbeterende componenten van de tumor grof of subtotaal te verwijderen en dat er voldoende weefsel kan worden verkregen van elk onderdeel voor correlatieve onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Voorafgaand bewijs van IDH-mutatie door IHC- of DNA-sequencing (d.w.z. alleen IDH-wildtype)

  2. Deelnemers die eerder zijn behandeld met een EGFR-remmer of VEGF of VEGFR-remmer.

  3. Deelnemers die minder dan 23 dagen na aanvang van het onderzoek temozolomide hebben gekregen, minder dan 42 dagen na aanvang van het onderzoek met CCNU of BCNU zijn behandeld, of minder dan 4 weken of 5 halfwaardetijden na aanvang van het onderzoek zijn behandeld met een op kanker gerichte systemische therapie, welke korter is.

  4. Deelnemers die een op kanker gericht immunomodulerend of moleculair gericht middel of monoklonaal antilichaam hebben gehad binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

  5. Deelnemers die onderzoeksmiddelen hebben gebruikt binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden vanaf de start van het onderzoek, welke van de twee het kortst is.

  6. Voor fase 1 dosisescalatie en dosisexpansie: toenemende behoefte aan corticosteroïden of een dosis >6 mg per dag van dexamethason of een equivalente dosis van andere corticosteroïden binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek. Dit is niet van toepassing op patiënten in de chirurgische trial met een kans op kansen.

  7. Deelnemers die binnen 12 weken voorafgaand aan de registratie bestralingstherapie hebben ondergaan, tenzij er chirurgische bevestiging is van terugkerende ziekte of bewijs van nieuwe versterkende terugkerende ziekte buiten het gebied van de eerdere radiotherapiebehandeling.

  8. Deelnemers met een grote operatie in de laatste 28 dagen voorafgaand aan de registratie.

  9. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als CM93.

  10. Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke CYP3A4-remmers zijn (bijv. claritromycine, azol-antimycotica, proteaseremmers, nefazadon, grapefruitsap) of die worden gemetaboliseerd door CYP 3A4/3A5 komen niet in aanmerking. Voorzichtigheid is geboden bij deelnemers die dexamethason gebruiken, evenals sterke inductor(en) van het metabolisme. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.

  11. Deelnemers met een bekend humaan immunodeficiëntievirus of een aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom gerelateerde ziekte.

  12. Deelnemers met een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel: ongecontroleerd congestief hartfalen (New York Heart Association-classificatie 3 of 4), angina, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, coronaire/perifere bypass-transplantaatchirurgie, voorbijgaande ischemische aanval.

  13. Longembolie binnen 1 maand voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

  14. Onstabiele hartritmestoornissen of aanhoudende verlenging van het QTc-interval (Fridericia) tot >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen.

  15. Elke contra-indicatie voor contrastversterkt MRI-onderzoek.

  16. Bewijs van graad ≥ 2 intracraniale bloeding.

  17. Deelnemers met een ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijkingen die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen kunnen verhogen, kunnen het proces van geïnformeerde toestemming en/of de naleving van de vereisten van de onderzoek, of kan de interpretatie van onderzoeksresultaten verstoren en, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.

  18. Deelnemers met ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder actieve of klinisch onstabiele bacteriële, virale of schimmelinfecties die systemische therapie vereisen.

  19. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; er zijn geen gegevens over reproductietoxiciteit in het ontwikkelingsstadium bij dieren. CM93 kan mogelijk teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met CM93, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met CM93.

  20. Eerdere maligniteit, met uitzondering van niet-plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoeder of de baarmoederhals, tenzij het natuurlijke beloop of de behandeling van de tumor de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime niet verstoort.

  21. Deelnemers die moeite hebben met slikken/pillen niet kunnen slikken; malabsorptiesyndroom; refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale (GI) ziekte of eerdere significante darmresectie met klinisch significante gevolgen die een adequate absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel in de weg zouden staan.

Aanvullende criteria voor chirurgisch cohort met kans op kansen

22. Deelnemers met >2 eerdere recidieven van glioblastoom.