Léčba CM93 u subjektů s rekurentním glioblastomem modifikovaným receptorem epidermálního růstového faktoru (EGFR) (rGBM)

Kritéria pro zařazení:

1. Mít histologicky potvrzený recidivující nebo progresivní glioblastom divokého typu isocitrátdehydrogenázy (IDH) podle Světové zdravotnické organizace IV a jeho varianty, včetně astrocytomu vysokého stupně s molekulárními rysy glioblastomu (stupeň IV podle WHO).
2. Archivní nádor z počáteční nebo jiné předchozí operace má mutaci EGFR nebo amplifikaci EGFR
3. Předchozí terapie první linie s alespoň radioterapií využívající standardní dávkování záření CNS s chemoterapií nebo bez ní.
4. Pacienti musí mít jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI a musí mít potvrzené měřitelné onemocnění podle kritérií RANO.

5. Pacienti musí mít potvrzení o dostupnosti dostatečného množství tkáně z předchozí operace odhalující glioblastom nebo varianty pro předložení po registraci pro opakované testování mutace EGFR a další sekvenování. Je vyžadováno následující množství tkáně:

   • 1 formalínem fixovaný parafinem zalitý (FFPE) blok nádorové tkáně (preferováno), popř
   • 20 FFPE neobarvených sklíček (tloušťka 5 µm)
6. Pacienti se musí zotavit do stupně 0 nebo 1, jak je stanoveno National Cancer Institute CTCAE verze 5.0 nebo před zahájením léčby z klinicky významných toxických účinků předchozí léčby (včetně, nikoli však výhradně, výjimek pro alopecii, laboratorních hodnot uvedených podle zařazovacího kritéria 3.1. 12, a lymfopenie, která je častá po léčbě temozolomidem).
7. Interval nejméně 4 týdnů (do registrace) mezi předchozí chirurgickou resekcí nebo jeden týden od stereotaktické biopsie.
8. Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití CM93 u účastníků <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale mohou být způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
9. Karnofského výkonnostní stav ≥ 60 (příloha A).

10. Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
    • hemoglobin ≥ 9 g/dl
    • krevní destičky ≥100 000/mcl
    • celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (subjekty s Gilbertovým syndromem jsou povoleny, pokud je přímý bilirubin v normálních mezích)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institucionální ULN
    • kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
    • negativní sérový beta-hCG test u žen ve fertilním věku (definované jako ženy ve věku ≤ 50 let nebo ve věku > 50 let s anamnézou amenorey ≤ 12 měsíců před vstupem do studie).
11. Ejekční frakce levé komory (LVEF) alespoň 50 % podle echokardiogramu nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA).
12. Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto zkoušku, účastníci by měli mít třídu 2B nebo lepší.
13. Účinky CM93 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním metod duální antikoncepce, které jsou podle názoru hlavního výzkumníka účinné a přiměřené okolnostem daného subjektu během užívání studovaného léku a po dobu 4 měsíců poté.
14. Muži, kteří jsou v partnerském vztahu se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinných, duálních antikoncepčních metod (tj. kondomu, s partnerkou orální, injekční nebo bariérové ​​metody) během užívání studovaného léku a 4 měsíce poté.

15. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

    Další kritéria pro chirurgickou kohortu s otevřenými možnostmi

16. Pacienti musí podstoupit operaci pro recidivující nebo progresivní onemocnění, které je klinicky indikováno podle rozhodnutí jejich poskytovatelů péče.
17. Schopnost neurochirurga makroskopicky nebo subtotálně resekovat jak zesilující, tak neenhancující složky nádoru a že z každé složky lze získat dostatek tkáně pro korelační studie.

Kritéria vyloučení:

• 1. Předchozí důkaz mutace IDH pomocí IHC nebo sekvenování DNA (tj. pouze IDH divokého typu)

  2. Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu jakýmkoli inhibitorem EGFR nebo inhibitorem VEGF nebo VEGFR.

  3. Účastníci, kteří měli temozolomid méně než 23 dnů od zahájení studie, léčbu CCNU nebo BCNU méně než 42 dnů od zahájení studie nebo léčbu jakoukoli systémovou terapií zaměřenou na rakovinu méně než 4 týdny nebo 5 poločasů od zahájení studie, podle toho, co je kratší.

  4. Účastníci, kteří měli jakékoli imunomodulační nebo molekulárně cílené činidlo nebo monoklonální protilátku proti rakovině během 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.

  5. Účastníci, kteří použili jakoukoli zkoumanou látku během 28 dnů nebo 5 poločasů od zahájení studie, podle toho, co je kratší.

  6. Pro fázi 1 zvýšení dávky a rozšíření dávky: zvýšení potřeby kortikosteroidů nebo dávka >6 mg dexametazonu denně nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů během 7 dnů před zahájením studie. To se nevztahuje na pacienty v chirurgické studii typu window-of-opportunity.

  7. Účastníci, kteří podstoupili radiační terapii během 12 týdnů před registrací, pokud neexistuje chirurgické potvrzení rekurentního onemocnění nebo důkaz nového zesíleného rekurentního onemocnění mimo předchozí oblast radioterapie.

  8. Účastníci s velkým chirurgickým zákrokem během posledních 28 dnů před registrací.

  9. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako CM93.

  10. Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, azolová antimykotika, inhibitory proteázy, nefazadon, grapefruitový džus) nebo které jsou metabolizovány CYP 3A4/3A5, nejsou způsobilí. Opatrnost se doporučuje účastníkům, kteří užívají dexamethason a také silné induktory jeho metabolismu. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.

  11. Účastníci se známým virem lidské imunodeficience nebo onemocněním souvisejícím se syndromem získané imunodeficience.

  12. Účastníci s některým z následujících onemocnění během 6 měsíců před zahájením studie: nekontrolované městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association 3 nebo 4), angina pectoris, infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhoda, bypass koronární/periferní tepny, přechodné ischemický záchvat.

  13. Plicní embolie během 1 měsíce před zahájením léčby studovaným lékem.

  14. Nestabilní srdeční dysrytmie nebo přetrvávající prodloužení intervalu QTc (Fridericia) na >450 ms pro muže nebo >470 ms pro ženy.

  15. Jakákoli kontraindikace vyšetření MRI s kontrastem.

  16. Důkaz intrakraniálního krvácení stupně ≥ 2.

  17. Účastníci s jakýmkoli závažným, akutním nebo chronickým zdravotním nebo psychiatrickým stavem nebo laboratorní abnormalitou, která může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, mohou zasahovat do procesu informovaného souhlasu a/nebo do souladu s požadavky studie, nebo může narušovat interpretaci výsledků studie a podle názoru zkoušejícího by to způsobilo, že by byl subjekt nevhodný pro vstup do této studie.

  18. Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně aktivní nebo klinicky nestabilní bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou léčbu.

  19. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; neexistují žádné údaje o reprodukční toxicitě ve stádiu vývoje u zvířat. CM93 může mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky CM93, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena CM93.

  20. Předchozí malignita, s výjimkou neskvamocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ dělohy nebo děložního čípku, pokud přirozená anamnéza nebo léčba nádoru neinterferuje s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.

  21. Účastníci, kteří mají potíže s polykáním/neschopni spolknout pilulky; malabsorpční syndrom; refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální (GI) onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva s klinicky významnými následky, které by bránily adekvátní absorpci studovaného léku.

Další kritéria pro chirurgickou kohortu s otevřenými možnostmi

22. Účastníci s >2 předchozími relapsy glioblastomu.