Leczenie CM93 u pacjentów z nawrotowym glejakiem wielopostaciowym zmodyfikowanym przez receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (rGBM)

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć potwierdzony histologicznie nawrotowy lub postępujący glejak wielopostaciowy typu dzikiego (IDH) Światowej Organizacji Zdrowia IV i jego warianty, w tym gwiaździak o wysokim stopniu złośliwości z molekularnymi cechami glejaka wielopostaciowego (stopień IV wg WHO).
2. Udokumentowano, że archiwalny guz z początkowej lub innej wcześniejszej operacji ma mutację EGFR lub amplifikację EGFR
3. Wcześniejsza terapia pierwszego rzutu z co najmniej radioterapią z wykorzystaniem standardowego dawkowania promieniowania OUN z chemioterapią lub bez.
4. Pacjenci muszą wykazywać jednoznaczne dowody progresji nowotworu za pomocą MRI i potwierdzić mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami RANO.

5. Pacjenci muszą mieć potwierdzenie dostępności wystarczającej ilości tkanki z wcześniejszego zabiegu chirurgicznego ujawniającego glejaka wielopostaciowego lub jego warianty do przedłożenia po rejestracji w celu powtórnego badania mutacji EGFR i dodatkowego sekwencjonowania. Wymagana jest następująca ilość tkanki:

   • 1 blok tkanki guza utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) (preferowany) lub
   • 20 niebarwionych szkiełek FFPE (grubość 5 µm)
6. Pacjenci musieli powrócić do stopnia 0 lub 1, jak określono w wersji 5.0 CTCAE National Cancer Institute lub przed leczeniem, po klinicznie istotnych toksycznych skutkach wcześniejszej terapii (w tym między innymi wyjątki dotyczące łysienia, wartości laboratoryjne wymienione zgodnie z kryterium włączenia 3.1. 12, i limfopenia, która często występuje po leczeniu temozolomidem).
7. Odstęp co najmniej 4 tygodni (do rejestracji) między wcześniejszą resekcją chirurgiczną lub tydzień od biopsji stereotaktycznej.
8. Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania CM93 u uczestników w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale mogą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
9. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60 (Załącznik A).

10. Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
    • hemoglobina ≥ 9 g/dl
    • płytki krwi ≥100 000/ml
    • bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (pacjenci z zespołem Gilberta są dopuszczani, jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × GGN w placówce
    • kreatynina ≤1,5 ​​mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min
    • ujemny wynik testu beta-hCG w surowicy u kobiet w wieku rozrodczym (zdefiniowanych jako kobiety w wieku ≤50 lat lub >50 lat z brakiem miesiączki w wywiadzie ≤12 miesięcy przed włączeniem do badania).
11. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) co najmniej 50% w badaniu echokardiograficznym lub wielobramkowym skanowaniu akwizycji (MUGA).
12. Uczestnicy ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub lepszą.
13. Wpływ CM93 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnych metod antykoncepcji, które w opinii głównego badacza są skuteczne i odpowiednie do okoliczności danej osoby podczas przyjmowania badanego leku i przez 4 miesiące po jego zakończeniu.
14. Mężczyźni, którzy pozostają w związku partnerskim z kobietą w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych, podwójnych metod antykoncepcji (tj. prezerwatywy, z partnerką stosującą metodę doustną, iniekcyjną lub barierową) podczas przyjmowania badanego leku i przez 4 miesiące po jego zakończeniu.

15. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

    Dodatkowe kryteria dla kohorty chirurgicznej okna możliwości

16. Pacjenci muszą przechodzić operację z powodu nawracającej lub postępującej choroby, która jest klinicznie wskazana, zgodnie z ustaleniami ich opiekunów.
17. Zdolność neurochirurga do całkowitej lub częściowej resekcji zarówno wzmacniających, jak i niewzmacniających składników guza oraz możliwość uzyskania wystarczającej ilości tkanki z każdego składnika do badań korelacyjnych.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Wcześniejsze dowody mutacji IDH przez IHC lub sekwencjonowanie DNA (tj. tylko IDH typu dzikiego)

  2. Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni jakimkolwiek inhibitorem EGFR lub inhibitorem VEGF lub VEGFR.

  3. Uczestnicy, którzy przyjmowali temozolomid krócej niż 23 dni od rozpoczęcia badania, byli leczeni CCNU lub BCNU krócej niż 42 dni od rozpoczęcia badania lub byli leczeni jakąkolwiek terapią systemową ukierunkowaną na raka krócej niż 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania od rozpoczęcia badania, cokolwiek jest krótsze.

  4. Uczestnicy, którzy otrzymali jakikolwiek środek immunomodulujący lub ukierunkowany molekularnie na raka lub przeciwciało monoklonalne w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania leku.

  5. Uczestnicy, którzy stosowali jakiekolwiek badane środki w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania od rozpoczęcia badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.

  6. W fazie 1 zwiększania dawki i zwiększania dawki: zwiększenie zapotrzebowania na kortykosteroidy lub dawka >6 mg deksametazonu na dobę lub równoważna dawka innych kortykosteroidów w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania. Nie dotyczy to pacjentów biorących udział w próbie chirurgicznej okna możliwości.

  7. Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 12 tygodni przed rejestracją, chyba że istnieje chirurgiczne potwierdzenie nawrotu choroby lub dowodów na pojawienie się nowej, nasilającej się nawrotu choroby poza obszarem wcześniejszego leczenia radioterapią.

  8. Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację w ciągu ostatnich 28 dni przed rejestracją.

  9. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do CM93.

  10. Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyna, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy, nefazadon, sok grejpfrutowy) lub metabolizowane przez CYP 3A4/3A5 nie kwalifikują się. Zaleca się ostrożność uczestnikom przyjmującym deksametazon oraz silne induktory jego metabolizmu. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.

  11. Uczestnicy ze stwierdzonym ludzkim wirusem niedoboru odporności lub chorobą związaną z zespołem nabytego niedoboru odporności.

  12. Uczestnicy, u których w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku wystąpił którykolwiek z poniższych stanów: niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja 3 lub 4 według New York Heart Association), dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, operacja pomostowania tętnic wieńcowych/obwodowych, przejściowe atak niedokrwienny.

  13. Zatorowość płucna w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

  14. Niestabilne zaburzenia rytmu serca lub uporczywe wydłużenie odstępu QTc (Fridericia) do >450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet.

  15. Wszelkie przeciwwskazania do badania MRI z kontrastem.

  16. Dowody krwotoku śródczaszkowego stopnia ≥ 2.

  17. Uczestnicy z jakimkolwiek poważnym, ostrym lub przewlekłym schorzeniem medycznym lub psychiatrycznym bądź z nieprawidłowościami laboratoryjnymi, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, mogą zakłócać proces uzyskiwania świadomej zgody i/lub zgodność z wymogami określonymi w badania lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, zdaniem Badacza, uczyniłyby osobę niewłaściwą do włączenia do tego badania.

  18. Uczestnicy z niekontrolowaną współistniejącą chorobą, w tym aktywną lub niestabilną klinicznie infekcją bakteryjną, wirusową lub grzybiczą wymagającą leczenia systemowego.

  19. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; nie ma danych dotyczących toksyczności reprodukcyjnej na etapie rozwoju u zwierząt. CM93 może mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki CM93, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona CM93.

  20. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, z wyjątkiem niepłaskonabłonkowego raka skóry lub raka in situ macicy lub szyjki macicy, chyba że naturalny przebieg lub leczenie nowotworu nie koliduje z oceną bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.

  21. Uczestnicy z trudnością w połykaniu/niezdolni do połykania tabletek; zespół złego wchłaniania; oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekła choroba przewodu pokarmowego lub wcześniejsza istotna resekcja jelita z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiłyby odpowiednie wchłanianie badanego leku.

Dodatkowe kryteria dla kohorty chirurgicznej okna możliwości

22. Uczestnicy z >2 wcześniejszymi nawrotami glejaka wielopostaciowego.