Лечение CM93 у субъектов с модифицированной рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) рецидивирующей глиобластомой (rGBM)

Критерии включения:

1. Имеют гистологически подтвержденную рецидивирующую или прогрессирующую глиобластому дикого типа изоцитратдегидрогеназы (IDH) IV степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (IDH) и ее варианты, включая астроцитому высокой степени злокачественности с молекулярными признаками глиобластомы (класс IV по ВОЗ).
2. Документально подтверждено, что архивная опухоль после первоначальной или другой предшествующей операции имеет мутацию EGFR или амплификацию EGFR.
3. Предыдущая терапия первой линии, по крайней мере, лучевая терапия с использованием стандартных доз облучения ЦНС с химиотерапией или без нее.
4. Пациенты должны иметь недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ и подтвержденное измеримое заболевание в соответствии с критериями RANO.

5. Пациенты должны иметь подтверждение наличия достаточного количества ткани от предыдущей операции, выявляющей глиобластому или варианты, для представления после регистрации для повторного тестирования мутации EGFR и дополнительного секвенирования. Требуется следующее количество ткани:

   • 1 блок опухолевой ткани, фиксированный формалином и залитый в парафин (FFPE) (предпочтительно), или
   • 20 неокрашенных предметных стекол FFPE (толщина 5 мкм)
6. Пациенты должны восстановиться до степени 0 или 1, как определено Национальным институтом рака CTCAE версии 5.0 или исходным уровнем до лечения от клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии (включая, помимо прочего, исключения для алопеции, лабораторные значения, указанные в соответствии с критерием включения 3.1. 12, и лимфопения, которая часто встречается после терапии темозоломидом).
7. Интервал не менее 4 недель (до регистрации) между предшествующей хирургической резекцией или одна неделя после стереотаксической биопсии.
8. Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании CM93 у участников в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования, но могут иметь право на участие в будущих педиатрических испытаниях.
9. Рабочий статус по Карновскому ≥ 60 (Приложение А).

10. Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
    • гемоглобин ≥ 9 г/дл
    • тромбоциты ≥100 000/мкл
    • общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН) (субъекты с синдромом Жильбера допускаются, если прямой билирубин находится в пределах нормы)
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × ВГН учреждения
    • креатинин ≤1,5 ​​мг/дл или расчетный клиренс креатинина ≥60 мл/мин
    • отрицательный тест на бета-ХГЧ в сыворотке у женщин детородного возраста (определяемых как женщины в возрасте ≤50 лет или старше 50 лет с аменореей в анамнезе ≤12 месяцев до включения в исследование).
11. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее 50 % по данным эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA).
12. Участники с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, участники должны иметь класс 2B или выше.
13. Воздействие CM93 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны согласиться на использование двойных методов контрацепции, которые, по мнению главного исследователя, эффективны и адекватны обстоятельствам субъекта во время приема исследуемого препарата и в течение 4 месяцев после него.
14. Мужчины, вступающие в партнерские отношения с женщиной детородного возраста, должны согласиться на использование эффективных методов двойной контрацепции (т. е. презерватив, а партнерша использует пероральный, инъекционный или барьерный метод) во время приема исследуемого препарата и в течение 4 месяцев после него.

15. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

    Дополнительные критерии хирургической когорты с окном возможностей

16. Пациенты должны подвергаться хирургическому вмешательству по поводу рецидивирующего или прогрессирующего заболевания, которое клинически показано по решению лечащего врача.
17. Способность нейрохирурга проводить макроскопическую или субтотальную резекцию как усиливающих, так и не усиливающих компонентов опухоли, а также возможность получения достаточного количества ткани из каждого компонента для корреляционных исследований.

Критерий исключения:

• 1. Предварительные доказательства мутации IDH с помощью ИГХ или секвенирования ДНК (т. е. только IDH дикого типа)

  2. Участники, ранее получавшие лечение любым ингибитором EGFR, VEGF или ингибитором VEGFR.

  3. Участники, получавшие темозоломид менее чем за 23 дня до начала исследования, получавшие лечение CCNU или BCNU менее чем за 42 дня до начала исследования или получавшие любую противораковую системную терапию менее чем за 4 недели или 5 периодов полувыведения от начала исследования, что короче.

  4. Участники, которые получали какой-либо противораковый иммуномодулирующий или молекулярно-направленный агент или моноклональное антитело в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

  5. Участники, которые использовали какие-либо исследуемые агенты в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения с начала исследования, в зависимости от того, что короче.

  6. Для фазы 1 повышения дозы и расширения дозы: повышение потребности в кортикостероидах или доза дексаметазона > 6 мг в день или эквивалентная доза других кортикостероидов в течение 7 дней до начала исследования. Это не относится к пациентам в хирургическом испытании окна возможностей.

  7. Участники, получившие лучевую терапию в течение 12 недель до регистрации, за исключением случаев, когда имеется хирургическое подтверждение рецидива заболевания или признаки нового обострения рецидивирующего заболевания за пределами области предшествующего лечения лучевой терапией.

  8. Участники, перенесшие серьезную операцию в течение последних 28 дней до регистрации.

  9. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к СМ93.

  10. Участники, получающие любые лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеазы, нефазадон, грейпфрутовый сок) или те, которые метаболизируются CYP 3A4/3A5, не допускаются. Участникам, принимающим дексаметазон, а также сильные индукторы его метаболизма, рекомендуется соблюдать осторожность. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участнику будет предоставлена ​​консультация о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.

  11. Участники с известным вирусом иммунодефицита человека или заболеванием, связанным с синдромом приобретенного иммунодефицита.

  12. Участники с любым из следующих симптомов в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата: неконтролируемая застойная сердечная недостаточность (классификация 3 или 4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, шунтирование коронарных/периферических артерий, транзиторная ишемическая атака.

  13. Легочная эмболия в течение 1 месяца до начала приема исследуемого препарата.

  14. Нестабильные сердечные аритмии или стойкое удлинение интервала QTc (Fridericia) до >450 мс у мужчин или >470 мс у женщин.

  15. Наличие противопоказаний к МРТ с контрастным усилением.

  16. Признаки внутричерепного кровоизлияния ≥ 2 степени.

  17. Участники с любым тяжелым, острым или хроническим медицинским или психическим заболеванием или лабораторными отклонениями, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, могут помешать процессу получения информированного согласия и/или соблюдению требований исследование или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает субъекта неприемлемым для включения в это исследование.

  18. Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая активную или клинически нестабильную бактериальную, вирусную или грибковую инфекцию, требующую системной терапии.

  19. Из этого исследования исключены беременные женщины; данных о репродуктивной токсичности на стадии разработки у животных нет. CM93 может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери СМ93, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится СМ93.

  20. Предыдущее злокачественное новообразование, за исключением неплоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ матки или шейки матки, за исключением случаев, когда естественное течение или лечение опухоли не влияет на оценку безопасности или эффективности схемы исследования.

  21. Участники с трудностями при глотании/не могут глотать таблетки; синдром мальабсорбции; рефрактерная тошнота и рвота, хроническое заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или предшествующая резекция кишечника с клинически значимыми последствиями, препятствующими адекватному всасыванию исследуемого препарата.

Дополнительные критерии хирургической когорты с окном возможностей

22. Участники с более чем 2 рецидивами глиобластомы в анамнезе.