CM93-Behandlung bei Patienten mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-modifiziertem rezidivierendem Glioblastom (rGBM)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes rezidivierendes oder fortschreitendes Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-Wildtyp-Glioblastom der Weltgesundheitsorganisation IV und Varianten, einschließlich hochgradigem Astrozytom mit molekularen Merkmalen eines Glioblastoms (WHO-Grad IV).
2. Bei einem archivierten Tumor aus der ersten oder einer anderen früheren Operation ist eine EGFR-Mutation oder EGFR-Amplifikation dokumentiert
3. Frühere Erstlinientherapie mit mindestens Strahlentherapie unter Verwendung einer Standarddosierung von ZNS-Strahlung mit oder ohne Chemotherapie.
4. Die Patienten müssen einen eindeutigen Nachweis einer Tumorprogression durch MRT gezeigt haben und eine messbare Erkrankung gemäß RANO-Kriterien bestätigt haben.

5. Die Patienten müssen eine Bestätigung der Verfügbarkeit von ausreichend Gewebe aus einer früheren Operation haben, die ein Glioblastom oder Varianten zur Einreichung nach der Registrierung für wiederholte EGFR-Mutationstests und zusätzliche Sequenzierung zeigt. Folgende Gewebemenge wird benötigt:

   • 1 Formalin-fixierter Paraffin-eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock (bevorzugt) oder
   • 20 ungefärbte FFPE-Objektträger (5 µm Dicke)
6. Die Patienten müssen sich von klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ausnahmen für Alopezie, Laborwerte gemäß Einschlusskriterium 3.1. 12, und Lymphopenie, die häufig nach einer Therapie mit Temozolomid auftritt).
7. Ein Intervall von mindestens 4 Wochen (bis zur Registrierung) zwischen vorheriger chirurgischer Resektion oder einer Woche ab stereotaktischer Biopsie.
8. Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder unerwünschten Ereignisdaten zur Anwendung von CM93 bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, können aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage kommen.
9. Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 (Anhang A).

10. Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

    • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
    • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Personen mit Gilbert-Syndrom sind zugelassen, wenn direktes Bilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionelle ULN
    • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder eine berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
    • negativer Beta-hCG-Serumtest bei Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen ≤ 50 Jahre oder > 50 Jahre mit einer Vorgeschichte von Amenorrhoe ≤ 12 Monate vor Studieneintritt).
11. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) mindestens 50 % durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA).
12. Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association erhalten. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten die Teilnehmer Klasse 2B oder besser sein.
13. Die Wirkungen von CM93 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, duale Verhütungsmethoden anzuwenden, die nach Ansicht des Hauptprüfers während der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 4 Monate danach wirksam und angemessen für die Umstände dieser Testperson sind.
14. Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter zusammenleben, müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für 4 Monate danach wirksame duale Verhütungsmethoden (d. h. ein Kondom, mit der Partnerin eine orale, injizierbare oder Barrieremethode) anzuwenden.

15. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

    Zusätzliche Kriterien für die OP-Kohorte im Zeitfenster

16. Die Patienten müssen sich einer Operation wegen rezidivierender oder fortschreitender Erkrankung unterziehen, die klinisch indiziert ist, wie von ihren Leistungserbringern festgelegt.
17. Fähigkeit eines Neurochirurgen, sowohl verstärkende als auch nicht verstärkende Komponenten des Tumors grob oder subtotal zu resezieren, und dass aus jeder Komponente ausreichend Gewebe für korrelative Studien gewonnen werden kann.

Ausschlusskriterien:

• 1. Früherer Nachweis einer IDH-Mutation durch IHC oder DNA-Sequenzierung (d. h. nur IDH-Wildtyp)

  2. Teilnehmer, die zuvor mit einem EGFR-Inhibitor oder VEGF- oder VEGFR-Inhibitor behandelt wurden.

  3. Teilnehmer, die Temozolomid weniger als 23 Tage nach Studienbeginn, Behandlung mit CCNU oder BCNU weniger als 42 Tage nach Studienbeginn oder Behandlung mit einer krebsgerichteten systemischen Therapie weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten nach Studienbeginn erhalten haben, was kürzer ist.

  4. Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments einen krebsgerichteten immunmodulatorischen oder molekular zielgerichteten Wirkstoff oder monoklonalen Antikörper hatten.

  5. Teilnehmer, die Prüfsubstanzen innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten ab Studienbeginn verwendet haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.

  6. Für Phase-1-Dosiseskalation und -expansion: steigender Kortikosteroidbedarf oder eine Dosis von >6 mg Dexamethason pro Tag oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn. Dies gilt nicht für Patienten in der chirurgischen Fenster-of-Opportunity-Studie.

  7. Teilnehmer, die innerhalb von 12 Wochen vor der Registrierung eine Strahlentherapie erhalten haben, es sei denn, es gibt eine chirurgische Bestätigung einer rezidivierenden Erkrankung oder Hinweise auf eine neue verstärkende rezidivierende Erkrankung außerhalb des Bereichs der vorherigen Strahlentherapiebehandlung.

  8. Teilnehmer mit größerer Operation innerhalb der letzten 28 Tage vor der Registrierung.

  9. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie CM93 zurückzuführen sind.

  10. Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 sind (z. B. Clarithromycin, Azol-Antimykotika, Protease-Inhibitoren, Nefazadon, Grapefruitsaft) oder solche, die von CYP 3A4/3A5 metabolisiert werden, sind nicht teilnahmeberechtigt. Vorsicht ist geboten bei Teilnehmern, die Dexamethason sowie starke Induktoren seines Metabolismus einnehmen. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.

  11. Teilnehmer mit bekanntem humanem Immunschwächevirus oder einer mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom zusammenhängenden Krankheit.

  12. Teilnehmer mit einem der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments: unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association-Klassifikation 3 oder 4), Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, koronare/periphere arterielle Bypassoperation, vorübergehend ischämische Attacke.

  13. Lungenembolie innerhalb von 1 Monat vor Beginn des Studienmedikaments.

  14. Instabile Herzrhythmusstörungen oder anhaltende Verlängerung des QTc-Intervalls (Fridericia) auf > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen.

  15. Jede Kontraindikation für eine kontrastverstärkte MRT-Untersuchung.

  16. Nachweis einer intrakraniellen Blutung ≥ 2. Grades.

  17. Teilnehmer mit schweren, akuten oder chronischen medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen können, können den Einwilligungsprozess und/oder die Einhaltung der Anforderungen der Studie, oder kann die Interpretation der Studienergebnisse stören und würde nach Meinung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.

  18. Teilnehmer mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich aktiver oder klinisch instabiler bakterieller, viraler oder Pilzinfektion, die eine systemische Therapie erfordert.

  19. Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; Es liegen keine Daten zur Reproduktionstoxizität im Stadium der Entwicklung bei Tieren vor. CM93 kann möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit CM93 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit CM93 behandelt wird.

  20. Frühere Malignität, mit Ausnahme von nicht-Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ der Gebärmutter oder des Gebärmutterhalses, es sei denn, der natürliche Verlauf oder die Behandlung des Tumors beeinträchtigen die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht.

  21. Teilnehmer mit Schwierigkeiten beim Schlucken/Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken; Malabsorptionssyndrom; refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung (GI) oder frühere signifikante Darmresektion mit klinisch signifikanten Folgen, die eine angemessene Resorption des Studienmedikaments ausschließen würden.

Zusätzliche Kriterien für die OP-Kohorte im Zeitfenster

22. Teilnehmer mit > 2 vorangegangenen Glioblastom-Schüben.