表皮生长因子受体 (EGFR) 修饰的复发性胶质母细胞瘤 (rGBM) 患者的 CM93 治疗

纳入标准：

1. 具有经组织学证实的复发性或进展性世界卫生组织 IV 异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型胶质母细胞瘤和变体，包括具有胶质母细胞瘤分子特征的高级星形细胞瘤（WHO IV 级）。
2. 来自初始或其他先前手术的存档肿瘤被记录为具有 EGFR 突变或 EGFR 扩增
3. 以前的一线治疗至少采用标准剂量的 CNS 放疗进行放疗，有或没有化疗。
4. 患者必须已通过 MRI 显示明确的肿瘤进展证据，并已根据 RANO 标准确认可测量的疾病。

5. 在重复 EGFR 突变测试和额外测序注册后，患者必须确认有足够的组织来自先前的手术，揭示胶质母细胞瘤或变体以提交。 需要以下数量的纸巾：

   • 1 个福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织块（首选），或
   • 20 张 FFPE 未染色载玻片（5 µm 厚）
6. 根据美国国家癌症研究所 CTCAE 5.0 版或治疗前治疗前治疗的临床显着毒性作用的基线，患者必须已恢复到 0 级或 1 级（包括但不限于脱发的例外情况，根据纳入标准 3.1 列出的实验室值。 12, 和淋巴细胞减少，这在使用替莫唑胺治疗后很常见）。
7. 之前的手术切除或立体定向活检间隔至少 4 周（至注册）。
8. 年龄≥18岁。 由于目前没有关于 18 岁以下参与者使用 CM93 的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但可能有资格参加未来的儿科试验。
9. Karnofsky 性能状态 ≥ 60（附录 A）。

10. 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
    • 血红蛋白 ≥ 9g/dL
    • 血小板≥100,000/mcL
    • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（如果直接胆红素在正常范围内，则允许患有吉尔伯特综合征的受试者）
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × 机构 ULN
    • 肌酐≤1.5mg/dL 或计算的肌酐清除率≥60mL/min
    • 育龄妇女血清 β-hCG 检测阴性（定义为年龄≤50 岁，或年龄 >50 岁且在研究开始前 ≤12 个月有闭经史）。
11. 通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA)，左心室射血分数 (LVEF) 至少为 50%。
12. 已知有心脏病病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的参与者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要获得此试验的资格，参与者应达到 2B 级或更高级别。
13. CM93 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，育龄妇女必须同意使用双重避孕方法，主要研究者认为这种方法在受试者服用研究药物期间和之后的 4 个月内有效且足以满足该受试者的情况。
14. 与有生育能力的女性合作的男性必须同意在服用研究药物期间和之后的 4 个月内使用有效的双重避孕方法（即避孕套，女性伴侣使用口服、注射或屏障方法）。

15. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

    机会窗口手术队列的附加标准

16. 患者必须正在接受由其护理提供者确定的有临床指征的复发性或进展性疾病的手术。
17. 神经外科医生大体或次全切除肿瘤增强和非增强成分的能力，并且可以从每个成分获得足够的组织用于相关研究。

排除标准：

• 1. IHC 或 DNA 测序的 IDH 突变的先前证据（即，仅 IDH 野生型）

  2. 先前接受过任何 EGFR 抑制剂或 VEGF 或 VEGFR 抑制剂治疗的参与者。

  3. 从研究开始后不到 23 天使用替莫唑胺，从研究开始后不到 42 天接受 CCNU 或 BCNU 治疗，或从研究开始后不到 4 周或 5 个半衰期接受任何癌症导向全身治疗的参与者，以较短者为准。

  4. 在研究药物开始前 14 天内接受过任何针对癌症的免疫调节剂或分子靶向剂或单克隆抗体的参与者。

  5. 在研究开始后 28 天或 5 个半衰期内使用过任何研究药物的参与者，以较短者为准。

  6. 对于第 1 阶段剂量递增和剂量扩展：在研究开始前 7 天内，增加皮质类固醇的需求或剂量 > 6 毫克/天的地塞米松或等效剂量的其他皮质类固醇。 这不适用于机会窗口手术试验中的患者。

  7. 参加者在注册前12周内接受过放射治疗，除非有复发性疾病的手术确认或在既往放射治疗领域外有新的增强复发性疾病的证据。

  8. 参加者在注册前的最后 28 天内接受过大手术。

  9. 归因于与 CM93 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。

  10. 接受任何 CYP3A4 强抑制剂（例如克拉霉素、唑类抗真菌药、蛋白酶抑制剂、奈法扎酮、葡萄柚汁）或被 CYP 3A4/3A5 代谢的药物或物质的参与者不符合资格。 建议服用地塞米松及其代谢的强诱导剂的参与者要小心。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品。

  11. 已知患有人类免疫缺陷病毒或获得性免疫缺陷综合症相关疾病的参与者。

  12. 在开始研究药物前 6 个月内出现以下任何一种情况的参与者：不受控制的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分类 3 或 4）、心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外、冠状动脉/外周动脉旁路移植手术、短暂性缺血发作。

  13.开始研究药物前1个月内发生肺栓塞。

  14. 不稳定的心律失常或 QTc (Fridericia) 间期持续延长至男性 >450 毫秒或女性 >470 毫秒。

  15.有任何MRI造影检查禁忌症。

  16. ≥ 2 级颅内出血的证据。

  17. 患有任何严重、急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常的参与者可能会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险，可能会干扰知情同意过程和/或遵守研究，或可能会干扰研究结果的解释，并且在研究者看来，会使受试者不适合参加本研究。

  18.患有无法控制的并发疾病的参与者，包括需要全身治疗的活动性或临床不稳定的细菌、病毒或真菌感染。

  19. 孕妇被排除在本研究之外；在动物发育阶段没有生殖毒性数据。 CM93 可能具有致畸或流产作用。 由于母亲接受 CM93 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 CM93 治疗，则应停止母乳喂养。

  20. 先前的恶性肿瘤，除了皮肤的非鳞状细胞癌或子宫或子宫颈原位癌，除非肿瘤的自然病程或治疗不干扰研究方案的安全性或有效性评估。

  21.吞咽困难/无法吞咽药丸的参与者；吸收不良综合征；顽固性恶心和呕吐、慢性胃肠道 (GI) 疾病或既往有显着临床后遗症的显着肠切除术，这些后遗症会妨碍研究药物的充分吸收。

机会窗口手术队列的附加标准

22. 先前有 >2 次胶质母细胞瘤复发的参与者。