CM93-behandling hos patienter med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-modifierad återkommande glioblastom (rGBM)

Inklusionskriterier:

1. Har histologiskt bekräftat återkommande eller progressivt isocitratdehydrogenas (IDH) vildtypsglioblastom från Världshälsoorganisationen IV och varianter, inklusive höggradigt astrocytom med molekylära egenskaper hos glioblastom (WHO grad IV).
2. Arkivtumör från initial eller annan tidigare operation har dokumenterats ha EGFR-mutation eller EGFR-amplifiering
3. Tidigare förstahandsbehandling med åtminstone strålbehandling med användning av standarddosering av CNS-strålning med eller utan kemoterapi.
4. Patienterna måste ha visat otvetydiga bevis på tumörprogression genom MRT och ha bekräftat mätbar sjukdom enligt RANO-kriterier.

5. Patienter måste ha bekräftelse på tillgänglighet av tillräckligt med vävnad från tidigare operation som avslöjar glioblastom eller varianter för inlämning efter registrering för upprepad EGFR-mutationstestning och ytterligare sekvensering. Följande mängd vävnad krävs:

   • 1 formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) tumörvävnadsblock (föredraget), eller
   • 20 FFPE ofärgade objektglas (5 µm tjocklek)
6. Patienterna måste ha återhämtat sig till grad 0 eller 1 enligt bestämt av National Cancer Institute CTCAE version 5.0 eller före behandlingsbaslinje från kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling (inklusive men inte begränsat till undantag för alopeci, laboratorievärden listade per inklusionskriterium 3.1. 12, och lymfopeni som är vanligt efter behandling med temozolomid).
7. Ett intervall på minst 4 veckor (till registrering) mellan tidigare kirurgisk resektion eller en vecka från stereotaktisk biopsi.
8. Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av CM93 hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
9. Karnofsky prestandastatus ≥ 60 (Bilaga A).

10. Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
    • hemoglobin ≥ 9g/dL
    • trombocyter ≥100 000/mcL
    • totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (patienter med Gilberts syndrom är tillåtna om direkt bilirubin ligger inom normala gränser)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionell ULN
    • kreatinin ≤1,5mg/dL eller en beräknad kreatininclearance ≥60mL/min
    • negativt serum beta-hCG-test hos kvinnor i fertil ålder (definierat som kvinnor ≤50 år eller >50 år gamla med amenorré i anamnesen ≤12 månader före studiestart).
11. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) minst 50 % genom ekokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA).
12. Deltagare med känd historia eller aktuella symtom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till detta försök bör deltagarna vara klass 2B eller bättre.
13. Effekterna av CM93 på det växande mänskliga fostret är okända. Av den anledningen måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda dubbla preventivmetoder som, enligt huvudutredarens uppfattning, är effektiva och adekvata för den personens omständigheter under studieläkemedlet och i 4 månader efteråt.
14. Män som samarbetar med en kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda effektiva, dubbla preventivmetoder (d.v.s. en kondom, med en kvinnlig partner som använder orala, injicerbara eller barriärmetoder) under studieläkemedlet och i fyra månader efteråt.

15. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

    Ytterligare kriterier för kirurgisk kohort med möjligheter

16. Patienter måste genomgå operation för återkommande eller progressiv sjukdom som är kliniskt indikerad enligt deras vårdgivare.
17. Förmåga hos en neurokirurg att grovt eller subtotalt resekera både förstärkande och icke-förstärkande komponenter i tumören och att tillräcklig vävnad kan erhållas från varje komponent för korrelativa studier.

Exklusions kriterier:

• 1. Tidigare bevis på IDH-mutation genom IHC- eller DNA-sekvensering (dvs endast IDH-vildtyp)

  2. Deltagare som tidigare har fått behandling med någon EGFR-hämmare eller VEGF- eller VEGFR-hämmare.

  3. Deltagare som har haft temozolomid mindre än 23 dagar från studiestart, behandling med CCNU eller BCNU mindre än 42 dagar från studiestart, eller behandling med någon cancerriktad systemisk terapi mindre än 4 veckor eller 5 halveringstider från studiestart, det som är kortast.

  4. Deltagare som har haft något cancerriktat immunmodulerande eller molekylärt inriktat medel eller monoklonal antikropp inom 14 dagar före start av studieläkemedlet.

  5. Deltagare som har använt undersökningsmedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider från studiestart, beroende på vilket som är kortast.

  6. För fas 1 dosökning och dosexpansion: ökande kortikosteroidbehov eller en dos >6 mg per dag av dexametason eller motsvarande dos av andra kortikosteroider inom 7 dagar före studiestart. Detta gäller inte patienter i den kirurgiska studien med möjligheter.

  7. Deltagare som fått strålbehandling inom 12 veckor före registrering, såvida det inte finns kirurgisk bekräftelse på återkommande sjukdom eller tecken på ny förstärkande återkommande sjukdom utanför det tidigare strålbehandlingsområdet.

  8. Deltagare som genomgått en större operation inom de senaste 28 dagarna före registrering.

  9. Tidigare allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som CM93.

  10. Deltagare som får mediciner eller substanser som är starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. klaritromycin, azol-svampmedel, proteashämmare, nefazadon, grapefruktjuice) eller de som metaboliseras av CYP 3A4/3A5 är inte berättigade. Försiktighet rekommenderas för deltagare som tar dexametason såväl som starka inducerare av dess metabolism. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av procedurerna för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.

  11. Deltagare med känt humant immunbristvirus eller förvärvat immunbristsyndrom-relaterad sjukdom.

  12. Deltagare med något av följande inom 6 månader före start av studieläkemedlet: okontrollerad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Classification 3 eller 4), angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka, kranskärls-/periferal bypassoperation, transient ischemisk attack.

  13. Lungemboli inom 1 månad före start av studieläkemedlet.

  14. Instabila hjärtrytmrubbningar eller ihållande förlängning av QTc-intervallet (Fridericia) till >450 msek för män eller >470 msek för kvinnor.

  15. Eventuell kontraindikation för kontrastförstärkt MR-undersökning.

  16. Bevis på grad ≥ 2 intrakraniell blödning.

  17. Deltagare med något allvarligt, akut eller kroniskt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd, eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel, kan störa processen för informerat samtycke och/eller uppfyllandet av kraven i studera, eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens uppfattning, skulle göra ämnet olämpligt för inträde i denna studie.

  18. Deltagare med okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive aktiv eller kliniskt instabil bakteriell, viral eller svampinfektion som kräver systemisk terapi.

  19. Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; Det finns inga reproduktionstoxicitetsdata i utvecklingsstadiet hos djur. CM93 kan ha potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med CM93, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med CM93.

  20. Tidigare malignitet, med undantag för icke-skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmodern eller livmoderhalsen, såvida inte den naturliga historien eller behandlingen av tumören inte stör bedömningen av säkerhet eller effekt av undersökningsregimen.

  21. Deltagare med svårigheter att svälja/inte kan svälja piller; malabsorptionssyndrom; refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal (GI) sjukdom eller tidigare betydande tarmresektion med kliniskt signifikanta följdsjukdomar som skulle förhindra adekvat absorption av studieläkemedlet.

Ytterligare kriterier för kirurgisk kohort med möjligheter

22. Deltagare med >2 tidigare skov av glioblastom.