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Ciblage de la phosphorylation oxydative dans le gliome malin à l'aide de la metformine et de la radiothérapie Témozolomide (OPTIMUM)

18 novembre 2025 mis à jour par: Hopital Foch

Des approches sur mesure ciblant des oncogènes et des voies cruciales ont montré des résultats positifs dans un certain nombre de types de cancer et offrent une perspective passionnante en neuro-oncologie. Les glioblastomes (GBM) de type sauvage IDH (Isocitrate déshydrogénase) (IDHwt) (10%) présentent un métabolisme énergétique unique et homogène qui dépend spécifiquement de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) plutôt que de la glycolyse aérobie. Les GBM OXPHOS+ IDHwt surexpriment les marqueurs mitochondriaux et peuvent être spécifiquement inhibés par des inhibiteurs mitochondriaux in vitro et in vivo.

La metformine est un inhibiteur oral du complexe mitochondrial I et est un médicament largement utilisé chez les patients diabétiques et non diabétiques, sûr et bien toléré en association avec la radiothérapie et la chimiothérapie.

En se basant sur un effet drastique, les chercheurs ont observé in vivo (réduction de > 50 % de la croissance tumorale) et émettent l'hypothèse que la metformine pourrait être particulièrement efficace pour traiter les patients initiaux affectés par OXPHOS+ GBM, en association avec le traitement standard de première ligne avec radiothérapie et témozolomide (RT-TMZ).

Les chercheurs ont mis en place une analyse moléculaire dédiée comprenant le dosage de l'ARN et l'expression des marqueurs OXPHOS pour les tumeurs incluses en paraffine fixées au formol (FFPE), qui permet de détecter OXPHOS+ GBM au moment du diagnostic.

Ici un essai multicentrique de phase II, ouvert, non randomisé incluant cinq centres français de neuro-oncologie (H. Foch-Suresnes, Pitié-Salpêtrière-Paris, Saint Louis-Paris, Lyon, Marseille) et une en Italie (Istituto Besta, Milan) est proposée.

Les patients GBM de type sauvage IDH nouvellement diagnostiqués avec la signature OXPHOS+ seront éligibles pour être inclus dans cet essai. Les investigateurs prévoient de dépister 640 patients et d'inclure 64 patients sur une période de 24 mois avec 24 mois de suivi.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

640

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • France
    • Hauts de Seine
      • Suresnes, Hauts de Seine, France, 92150
        • Recrutement
        • Foch Hospital
        • Contact:
    • Lyon
      • Bron, Lyon, France, 69500
    • Marseille
      • Marseille, Marseille, France, 13354
    • PARIS
      • Paris, PARIS, France, 75013
        • Recrutement
        • Pitié Salpetrière Hospital
        • Contact:
    • Paris
      • Paris, Paris, France, 75010
  • Italie

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Fourniture d'un consentement éclairé signé pour la phase de sélection et de traitement obtenu du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole,
  2. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites programmées, et les examens, y compris le suivi,
  3. Glioblastome supra-tentoriel IDHwt nouvellement diagnostiqué histologiquement confirmé (gliome malin de grade IV par l'Organisation mondiale de la santé, y compris le gliosarcome),
  4. Sous-type OXPHOS+ par le laboratoire central
  5. Aucun traitement antérieur pour GBM autre que la chirurgie,
  6. Récupération substantielle de la résection chirurgicale, aucun problème majeur de sécurité en cours (p. ex., infection nécessitant des antibiotiques IV) après la chirurgie,
  7. Sans corticoïdes ou avec une dose stable de corticoïdes (c'est-à-dire ≤ dexaméthasone 6 mg, méthylprednisolone 30 mg ou prednisone 38 mg),
  8. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2,
  9. Capable de recevoir une radio-chimiothérapie concomitante selon le protocole Stupp (60Gy) selon le jugement de l'investigateur,
  10. Une moelle osseuse adéquate et une fonction hépatique normale,
  11. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (entre 30 et 50 ml/min, les patients ne se verront pas prescrire plus de 1500 mg de metformine),
  12. Capable de commencer la RT dans les 7 semaines suivant le diagnostic histologique,
  13. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines,
  14. Les patients affiliés à un système d'assurance maladie approprié,
  15. Âge ≥ 18 ans,
  16. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude,
  17. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions pour la (les) méthode(s) de contraception à partir de la signature du consentement éclairé et de continuer tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (durée du cycle ovulatoire) plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies (à la fois TMZ et metformine). La demi-vie terminale du témozolomide est de 1,8 heure. La demi-vie terminale de la metformine est de 6,5 heures.
  18. Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la ou les méthodes de contraception tout au long de la période de prise du traitement à l'étude et pendant 6 mois plus le temps nécessaire pour que le médicament expérimental subisse cinq demi-vies (à la fois TMZ et metformine) . La demi-vie terminale du témozolomide est de 1,8 heure. La demi-vie terminale de la metformine est de 6,5 heures.
  19. Globules blancs (WBC) ≥ 2000/μL
  20. Neutrophiles ≥ 1500/μL,
  21. Plaquettes ≥ 100 x103/μL,
  22. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL,
  23. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 mL/min (selon la formule de Cockcroft-Gault) Femme ClCr = (140-âge en années) x poids en kg x 0,85 72 x créatinine sérique en mg/dL Homme ClCr = (140-âge en années) x poids en kg x 1,00 72 x créatinine sérique en mg/dL
  24. Aspartate AminoTransférase (AST) ≤ 3,0 x LSN,
  25. Alanine Aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN,
  26. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 x LSN).

Critère d'exclusion:

  1. Traitement antérieur du GBM (autre que la résection chirurgicale), y compris plaquette de Gliadel,
  2. Patientes atteintes d'un deuxième cancer primitif, sauf : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie depuis ≥ 5 ans,
  3. Toute maladie métastatique extracrânienne ou leptoméningée connue,
  4. IDH mutant,
  5. GBM secondaire (c'est-à-dire, progression d'un gliome antérieur de bas grade ou anaplasique),
  6. Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, altérer la capacité du patient à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude,
  7. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude (maladie inflammatoire de l'intestin, résection intestinale majeure),
  8. Femmes enceintes ou allaitantes,
  9. Les patients immunodéprimés, par exemple les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et qui reçoivent un traitement antiviral,
  10. Patients atteints d'hépatite active connue (c'est-à-dire virus de l'hépatite B (VHB) ou virus de l'hépatite C (VHC)),
  11. Patients présentant une hypersensibilité connue à la metformine et au témozolomide ou à l'un des excipients des produits,
  12. Patients présentant une insuffisance rénale sévère, c'est-à-dire, ClCr < 30 mL/min (qui ne doivent pas recevoir de produits de contraste),
  13. Antécédents ou preuves lors d'un examen physique/neurologique d'autres affections du système nerveux central (par exemple, convulsions, abcès) non liées au cancer, à moins qu'elles ne soient contrôlées de manière adéquate par des médicaments ou considérées comme n'interférant pas potentiellement avec le protocole de traitement,
  14. Patients incapables (p. ex., en raison d'un stimulateur cardiaque ou d'un défibrillateur cardiaque implantable (DCI)) ou refusant de subir une IRM de la tête avec contraste amélioré,
  15. Toute affection médicale aiguë pouvant altérer la fonction rénale telle que déshydratation, infection grave, choc,
  16. Toute maladie pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telle qu'une insuffisance cardiaque décompensée, une insuffisance respiratoire, un infarctus du myocarde récent
  17. Précoma diabétique
  18. acidose métabolique aiguë,
  19. Intoxication alcoolique et alcoolisme,
  20. Les personnes protégées par un régime légal (tutelle, curatelle),
  21. Prisonniers ou patients incarcérés involontairement,
  22. Les patients qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Metformine
Les patients qui ont été sélectionnés avec un statut OXPHOS+, commenceront une radiothérapie standard (RT, 60 Gy/6 semaines), une chimiothérapie concomitante au TMZ (75 mg/m²/jour) et la metformine dans les 7 semaines suivant la chirurgie et le TMZ + metformine en adjuvant suivront jusqu'à le 12ème cycle de TMZ. Les patients toujours en rémission après ce délai continueront à utiliser la metformine seule jusqu'à progression.
Médicament: Metformine
La metformine 2000 à 3000 mg/jour par jour sera débutée 6 semaines après le diagnostic histologique et 7 jours avant le début de la RT-TMZ et se poursuivra jusqu'à progression.
Radiation: IMRT de rayonnement
2 Gy x 5 jours pendant 6 semaines à commencer 7 jours après la première administration de Metformine et 7 semaines après le diagnostic histologique
Autres noms:
  • Radiation
Médicament: Témozolomide
75 mg/m² par jour du premier au dernier jour de rayonnement (IMRT) puis 150 à 200 mg/m² x 5 jours tous les 28 jours pendant 12 cycles

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de la survie sans progression (SSP) des patients atteints d'IDH de type sauvage OXPHOS + GBM nouvellement diagnostiqués (avec ou sans fusion du gène FGFR3-TACC3) traités par RT plus TMZ combiné à la metformine
Délai: Pendant les 24 mois de suivi
Survie sans progression (PFS) estimée par les critères RANO (Response Assesment in Neuro Oncology)
Pendant les 24 mois de suivi

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation de la survie globale (SG) des patients traités
Délai: Pendant les 24 mois de suivi
Survie globale (SG)
Pendant les 24 mois de suivi
Évaluation du taux de réponse globale (ORR)
Délai: Pendant les 24 mois de suivi
Taux de réponse global (ORR) estimé par les critères RANO
Pendant les 24 mois de suivi
Évaluation de la sécurité de la metformine en association avec la RT-TMZ concomitante
Délai: Pendant les 24 mois de suivi
Type, fréquence et gravité (toxicité de grade III et IV) des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG)
Pendant les 24 mois de suivi
Évaluation de la tolérance de la metformine en association avec la RT-TMZ concomitante
Délai: Pendant les 24 mois de suivi
Interruptions de dose, réductions et intensité de dose.
Pendant les 24 mois de suivi

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hopital Foch

Collaborateurs

National Cancer Institute, France

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Anna Luisa DI STEFANO, MD, Foch Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

10 mai 2024

Achèvement primaire (Estimé)

1 mai 2028

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 mai 2028

Dates d'inscription aux études

Première soumission

25 juin 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 juin 2021

Première publication (Réel)

30 juin 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

21 novembre 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 novembre 2025

Dernière vérification

1 novembre 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2019_0007

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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