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Fosforilación oxidativa focalizada en gliomas malignos con metformina más radioterapia con temozolomida (OPTIMUM)

18 de noviembre de 2025 actualizado por: Hopital Foch

Los enfoques personalizados dirigidos a oncogenes y vías cruciales han mostrado resultados exitosos en varios tipos de cáncer y ofrecen una perspectiva interesante en neurooncología. El glioblastoma (GBM) de IDH (isocitrato deshidrogenasa) de tipo salvaje (IDHwt) (10%) presenta un metabolismo energético único y homogéneo que depende específicamente de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) en lugar de la glucólisis aeróbica. Los GBM OXPHOS+ IDHwt sobreexpresan los marcadores mitocondriales y pueden ser inhibidos específicamente por inhibidores mitocondriales in vitro e in vivo.

La metformina es un inhibidor oral del complejo mitocondrial I y es un fármaco ampliamente utilizado en pacientes diabéticos y no diabéticos, seguro y bien tolerado en asociación con radioterapia y quimioterapia.

Basándose en el efecto drástico, los investigadores han observado in vivo (reducción de >50 % del crecimiento tumoral) y plantean la hipótesis de que la metformina podría ser específicamente eficaz para tratar a los pacientes afectados por OXPHOS+ GBM, en asociación con el tratamiento estándar de primera línea con radioterapia y temozolomida (RT-TMZ).

Los investigadores establecieron un análisis molecular específico que incluye un ensayo de ARN y la expresión de marcadores OXPHOS para tumores incluidos en parafina fijados con formalina (FFPE), que permite detectar GBM OXPHOS+ en el momento del diagnóstico.

Aquí, un ensayo multicéntrico de fase II, abierto, no aleatorio, que incluye cinco centros franceses de neurooncología (H. Foch-Suresnes, Pitié-Salpêtrière-Paris, Saint Louis-Paris, Lyon, Marsella) y uno en Italia (Istituto Besta, Milán).

Los pacientes de GBM de tipo salvaje con IDH recién diagnosticados con la firma OXPHOS+ serán elegibles para su inclusión en este ensayo. Los investigadores esperan evaluar a 640 pacientes e incluir a 64 pacientes durante un período de 24 meses con 24 meses de seguimiento.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

640

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Francia
    • Hauts de Seine
      • Suresnes, Hauts de Seine, Francia, 92150
        • Reclutamiento
        • Foch Hospital
        • Contacto:
    • Lyon
      • Bron, Lyon, Francia, 69500
        • Reclutamiento
        • Hopital Neurologique Pierre Wertheimer
        • Contacto:
    • Marseille
      • Marseille, Marseille, Francia, 13354
    • PARIS
      • Paris, PARIS, Francia, 75013
        • Reclutamiento
        • Pitié Salpetrière Hospital
        • Contacto:
    • Paris
      • Paris, Paris, Francia, 75010
  • Italia
    • Milano
      • Milan, Milano, Italia, 20131
    • Toscana Nord Ouest

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Entrega del consentimiento informado firmado para la selección y la fase de tratamiento obtenido del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo,
  2. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas programadas, y los exámenes, incluido el seguimiento,
  3. Glioblastoma IDHwt supratentorial confirmado histológicamente recién diagnosticado (glioma maligno de grado IV según la Organización Mundial de la Salud, incluido el gliosarcoma),
  4. Subtipo OXPHOS+ por el laboratorio central
  5. Sin tratamiento previo para GBM que no sea cirugía,
  6. Recuperación sustancial de la resección quirúrgica, sin problemas importantes de seguridad en curso (p. ej., infección que requiera antibióticos por vía intravenosa) después de la cirugía,
  7. Sin corticosteroides o con dosis estable de corticosteroides (es decir, ≤ dexametasona 6 mg, metilprednisolona 30 mg o prednisona 38 mg),
  8. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2,
  9. Capaz de recibir radioquimioterapia concomitante de acuerdo con el protocolo Stupp (60Gy) según el criterio del investigador,
  10. Médula ósea adecuada y función hepática normal,
  11. Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (entre 30 y 50 ml/min, a los pacientes se les prescribirá no más de 1500 mg de metformina),
  12. Capaz de iniciar RT dentro de las 7 semanas posteriores al diagnóstico histológico,
  13. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas,
  14. Pacientes afiliados a un sistema de seguro de salud apropiado,
  15. Edad ≥ 18 años,
  16. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
  17. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos desde la firma del consentimiento informado y continuar durante el período de tratamiento del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo necesario para que el fármaco en investigación experimente cinco semividas (tanto TMZ como metformina). La vida media terminal de la temozolomida es de 1,8 horas. La vida media terminal de la metformina es de 6,5 horas.
  18. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente cinco semividas (tanto TMZ como metformina). . La vida media terminal de la temozolomida es de 1,8 horas. La vida media terminal de la metformina es de 6,5 horas.
  19. Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/μL
  20. Neutrófilos ≥ 1500/μL,
  21. Plaquetas ≥ 100 x103/μL,
  22. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
  23. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault) Mujeres CrCl = (140 años en años) x peso en kg x 0,85 72 x creatinina sérica en mg/dL Hombres CrCl = (140-edad en años) x peso en kg x 1,00 72 x creatinina sérica en mg/dL
  24. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x LSN,
  25. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN,
  26. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto pacientes con síndrome de Gilbert que pueden tener una bilirrubina total < 3,0 x ULN).

Criterio de exclusión:

  1. Tratamiento previo para GBM (diferente a la resección quirúrgica) incluyendo oblea Gliadel,
  2. Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años,
  3. Cualquier enfermedad metastásica extracraneal o leptomeníngea conocida,
  4. mutante IDH,
  5. GBM secundario (es decir, progresión de un glioma anaplásico o de bajo grado previo),
  6. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del paciente para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
  7. Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio (enfermedad inflamatoria intestinal, resección intestinal mayor),
  8. Mujeres embarazadas o en período de lactancia,
  9. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y están recibiendo terapia antiviral,
  10. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC)),
  11. Pacientes con hipersensibilidad conocida a metformina y temozolomida o a alguno de los excipientes de los productos,
  12. Pacientes con insuficiencia renal grave, es decir, CrCl < 30 ml/min (que no deben recibir materiales de contraste),
  13. Antecedentes o evidencia en el examen físico/neurológico de otra afección del sistema nervioso central (p. ej., convulsiones, abscesos) no relacionada con el cáncer, a menos que se controle adecuadamente con medicamentos o se considere que no interfiere potencialmente con el protocolo de tratamiento.
  14. Pacientes que no pueden (p. ej., debido a un marcapasos o un dispositivo desfibrilador automático implantable (DCI)) o que no desean someterse a una resonancia magnética de la cabeza con contraste,
  15. Cualquier condición médica aguda que pueda afectar la función renal, como deshidratación, infección grave, shock,
  16. Cualquier enfermedad que pueda causar hipoxia tisular como insuficiencia cardiaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente
  17. Precoma diabético
  18. acidosis metabólica aguda,
  19. Intoxicación por alcohol y alcoholismo,
  20. Personas protegidas por un régimen jurídico (tutela, tutela),
  21. Prisioneros o pacientes que son encarcelados involuntariamente,
  22. Pacientes detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., una enfermedad infecciosa).

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Metformina
Los pacientes que hayan sido seleccionados con un estado OXPHOS+, comenzarán radioterapia estándar (RT, 60 Gy/6 semanas), quimioterapia concomitante con TMZ (75 mg/m²/día) y metformina a las 7 semanas después de la cirugía y TMZ adyuvante + metformina seguirá en adelante hasta el ciclo 12 de TMZ. Los pacientes que aún estén en remisión después de este punto de tiempo continuarán con metformina sola hasta la progresión.
Droga: Metformina
Se iniciará metformina de 2000 a 3000 mg/día diarios 6 semanas después del diagnóstico histológico y 7 días antes del inicio de RT-TMZ y se continuará hasta la progresión.
Radiación: IMRT de radiación
2 Gy x 5 días durante 6 semanas para comenzar 7 días después de la primera administración de metformina y 7 semanas después del diagnóstico histológico
Otros nombres:
  • Radiación
Droga: Temozolomida
75 mg/m² diarios desde el primer hasta el último día de radiación (IMRT) y luego 150 a 200 mg/m² x 5 días cada ciclo de 28 días durante 12 ciclos

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación de la supervivencia libre de progresión (PFS) de pacientes con IDH de tipo salvaje OXPHOS + GBM recién diagnosticada (con o sin fusión del gen FGFR3-TACC3) tratados con RT más TMZ combinado con metformina
Periodo de tiempo: Durante los 24 meses de seguimiento
Supervivencia libre de progresión (PFS) estimada por los criterios RANO (Response Assesment in Neuro Oncology)
Durante los 24 meses de seguimiento

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación de la supervivencia global (SG) de los pacientes tratados
Periodo de tiempo: Durante los 24 meses de seguimiento
Supervivencia global (SG)
Durante los 24 meses de seguimiento
Evaluación de la tasa de respuesta global (ORR)
Periodo de tiempo: Durante los 24 meses de seguimiento
Tasa de respuesta global (ORR) estimada por los criterios RANO
Durante los 24 meses de seguimiento
Evaluación de la seguridad de metformina en asociación con RT-TMZ concomitante
Periodo de tiempo: Durante los 24 meses de seguimiento
Tipo, frecuencia y gravedad (toxicidad de grado III y IV) de eventos adversos (AE) y eventos adversos graves (SAE)
Durante los 24 meses de seguimiento
Evaluación de la tolerabilidad de metformina en asociación con RT-TMZ concomitante
Periodo de tiempo: Durante los 24 meses de seguimiento
Interrupciones, reducciones e intensidad de dosis.
Durante los 24 meses de seguimiento

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Hopital Foch

Colaboradores

National Cancer Institute, France

Investigadores

  • Investigador principal: Anna Luisa DI STEFANO, MD, Foch Hospital

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

10 de mayo de 2024

Finalización primaria (Estimado)

1 de mayo de 2028

Finalización del estudio (Estimado)

1 de mayo de 2028

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

25 de junio de 2021

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de junio de 2021

Publicado por primera vez (Actual)

30 de junio de 2021

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

21 de noviembre de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

18 de noviembre de 2025

Última verificación

1 de noviembre de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 2019_0007

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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