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Targeting della fosforilazione ossidativa nel glioma maligno mediante metformina più radioterapia temozolomide (OPTIMUM)

18 novembre 2025 aggiornato da: Hopital Foch

Approcci su misura mirati a oncogeni e percorsi cruciali hanno mostrato risultati positivi in ​​una serie di tipi di cancro e offrono una prospettiva entusiasmante in neuro-oncologia. Il glioblastoma (GBM) IDH (isocitrato deidrogenasi) wild-type (IDHwt) (10%) presenta un metabolismo energetico unico ed omogeneo che è specificamente dipendente dalla fosforilazione ossidativa (OXPHOS) piuttosto che dalla glicolisi aerobica. I GBM OXPHOS + IDHwt sovraesprimono i marcatori mitocondriali e possono essere specificamente inibiti dagli inibitori mitocondriali in vitro e in vivo.

La metformina è un inibitore orale del complesso mitocondriale I ed è un farmaco ampiamente utilizzato nei pazienti diabetici e non diabetici, sicuro e ben tollerato in associazione a radioterapia e chemioterapia.

Sulla base dell'effetto drastico, i ricercatori hanno osservato in vivo (riduzione di >50% della crescita tumorale) e ipotizzano che la metformina potrebbe essere particolarmente efficace per il trattamento iniziale di pazienti affetti da OXPHOS+ GBM, in associazione al trattamento standard di prima linea con radioterapia e temozolomide (RT-TMZ).

I ricercatori hanno messo a punto un'analisi molecolare dedicata che include il dosaggio dell'RNA e l'espressione dei marcatori OXPHOS per i tumori inclusi in paraffina fissati in formalina (FFPE), che consente di rilevare OXPHOS + GBM alla diagnosi.

Qui uno studio multicentrico di fase II, in aperto, non randomizzato che include cinque centri di neurooncologia francesi (H. Foch-Suresnes, Pitié-Salpêtrière-Parigi, Saint Louis-Parigi, Lione, Marsiglia) e uno in Italia (Istituto Besta, Milano).

I pazienti con GBM wild-type IDH di nuova diagnosi con la firma OXPHOS + saranno idonei per l'inclusione in questo studio. Gli investigatori prevedono di sottoporre a screening 640 pazienti e di includere 64 pazienti per un periodo di 24 mesi con 24 mesi di follow-up.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

640

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
    • Hauts de Seine
      • Suresnes, Hauts de Seine, Francia, 92150
        • Reclutamento
        • Foch Hospital
        • Contatto:
    • Lyon
      • Bron, Lyon, Francia, 69500
    • Marseille
      • Marseille, Marseille, Francia, 13354
    • PARIS
      • Paris, PARIS, Francia, 75013
        • Reclutamento
        • Pitié Salpêtrière hospital
        • Contatto:
    • Paris
      • Paris, Paris, Francia, 75010
  • Italia

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Fornitura del consenso informato firmato per la fase di selezione e trattamento ottenuto dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo,
  2. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up,
  3. Glioma sopratentoriale IDHwt (glioma maligno di grado IV di grado IV secondo l'Organizzazione mondiale della sanità, incluso il gliosarcoma) di nuova diagnosi confermata istologicamente
  4. sottotipo OXPHOS+ dal laboratorio centrale
  5. Nessun trattamento precedente per GBM diverso dalla chirurgia,
  6. Recupero sostanziale dalla resezione chirurgica, nessun grave problema di sicurezza in corso (p. es., infezione che richiede antibiotici per via endovenosa) dopo l'intervento chirurgico,
  7. Senza corticosteroidi o con una dose stabile di corticosteroidi (cioè ≤ desametasone 6 mg, metilprednisolone 30 mg o prednisone 38 mg),
  8. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status 0-2,
  9. In grado di ricevere radio-chemioterapia concomitante secondo il protocollo Stupp (60Gy) in base al giudizio dello sperimentatore,
  10. Midollo osseo adeguato e funzione epatica normale,
  11. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (tra 30 e 50 ml/min, ai pazienti verranno prescritti non più di 1500 mg di metformina),
  12. In grado di iniziare la RT entro 7 settimane dalla diagnosi istologica,
  13. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane,
  14. Pazienti affiliati a un adeguato sistema di assicurazione sanitaria,
  15. Età ≥ 18 anni,
  16. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio,
  17. Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione dalla firma del consenso informato e continuare per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (durata del ciclo ovulatorio) più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque emivite (sia TMZ che metformina). L'emivita terminale della temozolomide è di 1,8 ore. L'emivita terminale della metformina è di 6,5 ore.
  18. I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 6 mesi più il tempo necessario affinché il farmaco sperimentale subisca cinque emivite (sia TMZ che metformina) . L'emivita terminale della temozolomide è di 1,8 ore. L'emivita terminale della metformina è di 6,5 ore.
  19. Globuli bianchi (WBC) ≥ 2000/μL
  20. Neutrofili ≥ 1500/μL,
  21. Piastrine ≥ 100 x103/μL,
  22. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL,
  23. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) Femmina CrCl = (140-età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL Maschio CrCl = (140-età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL
  24. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN,
  25. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN,
  26. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono avere una bilirubina totale < 3,0 x ULN).

Criteri di esclusione:

  1. Trattamento precedente per GBM (diverso dalla resezione chirurgica) incluso wafer di Gliadel,
  2. Pazienti con secondo tumore primario, ad eccezione di: tumore della pelle non melanoma adeguatamente trattato, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni,
  3. Qualsiasi malattia metastatica extracranica o leptomeningea nota,
  4. mutante IDH,
  5. GBM secondario (cioè, progressione da precedente glioma di basso grado o anaplastico),
  6. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio,
  7. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio (malattia infiammatoria intestinale, resezione intestinale maggiore),
  8. Donne incinte o che allattano,
  9. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e stanno ricevendo una terapia antivirale,
  10. Pazienti con epatite attiva nota (ad es. virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)),
  11. Pazienti con nota ipersensibilità alla metformina e alla temozolomide o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei prodotti,
  12. Pazienti con insufficienza renale grave, cioè CrCl < 30 mL/min (che non devono ricevere materiali di contrasto),
  13. Anamnesi o evidenza all'esame fisico/neurologico di altre condizioni del sistema nervoso centrale (p. es., convulsioni, ascesso) non correlate al cancro, a meno che non siano adeguatamente controllate da farmaci o considerate non potenzialmente interferenti con il protocollo di trattamento,
  14. Pazienti incapaci (p. es., a causa di pacemaker o defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD)) o non disposti a sottoporsi a una risonanza magnetica della testa con mezzo di contrasto,
  15. Qualsiasi condizione medica acuta che possa compromettere la funzione renale come disidratazione, infezione grave, shock,
  16. Qualsiasi malattia che possa causare ipossia tissutale come insufficienza cardiaca scompensata, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente
  17. Precoma diabetico
  18. Acidosi metabolica acuta,
  19. Intossicazione da alcol e alcolismo,
  20. Persone protette da un regime giuridico (tutela, amministrazione fiduciaria),
  21. Detenuti o pazienti incarcerati involontariamente,
  22. Pazienti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad es. malattia infettiva).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Metformina
I pazienti che sono stati selezionati con uno stato OXPHOS+, inizieranno la radioterapia standard (RT, 60Gy/6 settimane), la chemioterapia concomitante con TMZ (75 mg/m²/giorno) e metformina entro 7 settimane dopo l'intervento chirurgico e seguiranno TMZ adiuvante + metformina fino a il 12° ciclo di TMZ. I pazienti ancora in remissione dopo questo punto temporale continueranno la metformina da sola fino alla progressione.
Droga: Metformina
La metformina da 2000 a 3000 mg/die al giorno verrà iniziata entro 6 settimane dalla diagnosi istologica e 7 giorni prima dell'inizio di RT-TMZ e continuerà fino alla progressione.
Radiazione: Radiazioni IMRT
2 Gy x 5 giorni per 6 settimane da iniziare 7 giorni dopo la prima somministrazione di metformina ed entro 7 settimane dalla diagnosi istologica
Altri nomi:
  • Radiazione
Droga: Temozolomide
75 mg/m² al giorno dal primo all'ultimo giorno di radiazione (IMRT) e poi da 150 a 200 mg/m² x 5 giorni ogni ciclo di 28 giorni per 12 cicli

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) di pazienti con IDH wild-type OXPHOS + GBM di nuova diagnosi (con o senza fusione del gene FGFR3-TACC3) trattati con RT più TMZ in combinazione con metformina
Lasso di tempo: Durante i 24 mesi di follow-up
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) stimata dai criteri RANO (Response Assesment in Neuro Oncology).
Durante i 24 mesi di follow-up

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Valutazione della sopravvivenza globale (OS) dei pazienti trattati
Lasso di tempo: Durante i 24 mesi di follow-up
Sopravvivenza globale (OS)
Durante i 24 mesi di follow-up
Valutazione del tasso di risposta globale (ORR)
Lasso di tempo: Durante i 24 mesi di follow-up
Tasso di risposta globale (ORR) stimato dai criteri RANO
Durante i 24 mesi di follow-up
Valutazione della sicurezza della metformina in associazione con concomitante RT-TMZ
Lasso di tempo: Durante i 24 mesi di follow-up
Tipo, frequenza e gravità (tossicità di grado III e IV) degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE)
Durante i 24 mesi di follow-up
Valutazione della tollerabilità della metformina in associazione con concomitante RT-TMZ
Lasso di tempo: Durante i 24 mesi di follow-up
Interruzioni della dose, riduzioni e intensità della dose.
Durante i 24 mesi di follow-up

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Hopital Foch

Collaboratori

National Cancer Institute, France

Investigatori

  • Investigatore principale: Anna Luisa DI STEFANO, MD, Foch Hospital

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

10 maggio 2024

Completamento primario (Stimato)

1 maggio 2028

Completamento dello studio (Stimato)

1 maggio 2028

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

25 giugno 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

25 giugno 2021

Primo Inserito (Effettivo)

30 giugno 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

21 novembre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 novembre 2025

Ultimo verificato

1 novembre 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2019_0007

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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