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Direcionamento da Fosforilação Oxidativa em Glioma Maligno Usando Metformina Mais Radioterapia Temozolomida (OPTIMUM)

18 de novembro de 2025 atualizado por: Hopital Foch

Abordagens personalizadas direcionadas a oncogenes e vias cruciais mostraram resultados bem-sucedidos em vários tipos de câncer e oferecem uma perspectiva interessante em neuro-oncologia. IDH (Isocitrato desidrogenase) tipo selvagem (IDHwt) glioblastoma (GBM) (10%) apresenta um metabolismo energético único e homogêneo que é especificamente dependente da fosforilação oxidativa (OXPHOS) ao invés da glicólise aeróbica. GBMs OXPHOS+ IDHwt superexpressam marcadores mitocondriais e podem ser especificamente inibidos por inibidores mitocondriais in vitro e in vivo.

A metformina é um inibidor oral do complexo mitocondrial I e ​​é uma droga amplamente utilizada em pacientes diabéticos e não diabéticos, segura e bem tolerada em associação com radioterapia e quimioterapia.

Com base no efeito drástico, os investigadores observaram in vivo (redução de > 50% do crescimento do tumor) e levantaram a hipótese de que a metformina poderia ser especificamente eficiente para tratar pacientes iniciais afetados por OXPHOS+ GBM, em associação com o tratamento padrão de primeira linha com radioterapia e temozolomida (RT-TMZ).

Os investigadores estabeleceram uma análise molecular dedicada, incluindo ensaio de RNA e expressão de marcadores OXPHOS para tumores embebidos em parafina fixados em formalina (FFPE), que permite detectar OXPHOS+ GBM no momento do diagnóstico.

Aqui, um estudo multicêntrico de fase II, aberto, não randomizado, incluindo cinco centros franceses de neuro-oncologia (H. Foch-Suresnes, Pitié-Salpêtrière-Paris, Saint Louis-Paris, Lyon, Marselha) e um na Itália (Istituto Besta, Milão).

Pacientes recém-diagnosticados com IDH GBM de tipo selvagem com a assinatura OXPHOS+ serão elegíveis para inclusão neste estudo. Os investigadores esperam rastrear 640 pacientes e incluir 64 pacientes durante um período de 24 meses com 24 meses de acompanhamento.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

640

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

Locais de estudo

  • França
    • Hauts de Seine
      • Suresnes, Hauts de Seine, França, 92150
        • Recrutamento
        • Foch Hospital
        • Contato:
    • Lyon
      • Bron, Lyon, França, 69500
    • Marseille
      • Marseille, Marseille, França, 13354
    • PARIS
      • Paris, PARIS, França, 75013
        • Recrutamento
        • Pitié Salpetrière Hospital
        • Contato:
    • Paris
      • Paris, Paris, França, 75010
  • Itália
    • Milano
      • Milan, Milano, Itália, 20131
    • Toscana Nord Ouest

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Fornecimento de consentimento informado assinado para a fase de seleção e tratamento obtido do paciente/representante legal antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo,
  2. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas agendadas e exames, incluindo acompanhamento,
  3. Glioblastoma IDHwt supratentorial recém-diagnosticado e confirmado histologicamente (glioma maligno de Grau IV pela Organização Mundial da Saúde, incluindo gliossarcoma),
  4. Subtipo OXPHOS+ pelo laboratório central
  5. Nenhum tratamento prévio para GBM além de cirurgia,
  6. Recuperação substancial da ressecção cirúrgica, sem grandes problemas de segurança em curso (por exemplo, infecção que requer antibióticos IV) após a cirurgia,
  7. Sem corticosteroides ou com dose estável de corticosteroides (ou seja, ≤ dexametasona 6 mg, metilprednisolona 30 mg ou prednisona 38 mg),
  8. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status de desempenho 0-2,
  9. Capaz de receber radioquimioterapia concomitante de acordo com o protocolo Stupp (60Gy) com base no julgamento do investigador,
  10. Medula óssea adequada e função hepática normal,
  11. Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (entre 30 e 50 ml/min, pacientes serão prescritos não mais que 1500mg de metformina),
  12. Capaz de iniciar a RT dentro de 7 semanas após o diagnóstico histológico,
  13. Os pacientes devem ter expectativa de vida ≥ 16 semanas,
  14. Pacientes afiliados a um sistema de seguro de saúde apropriado,
  15. Idade ≥ 18 anos,
  16. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo,
  17. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção desde a assinatura do consentimento informado e continuar durante todo o período de tratamento do estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo (duração do ciclo ovulatório) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias-vidas (tanto TMZ quanto metformina). A meia-vida terminal da temozolomida é de 1,8 horas. A meia-vida terminal da metformina é de 6,5 horas.
  18. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo e por 6 meses mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por cinco meias-vidas (tanto TMZ quanto metformina) . A meia-vida terminal da temozolomida é de 1,8 horas. A meia-vida terminal da metformina é de 6,5 horas.
  19. Glóbulos brancos (WBC) ≥ 2000/μL
  20. Neutrófilos ≥ 1500/μL,
  21. Plaquetas ≥ 100 x103/μL,
  22. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL,
  23. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) Mulher CrCl = (idade de 140 anos) x peso em kg x 0,85 72 x creatinina sérica em mg/dL Homem CrCl = (140 anos de idade) x peso em kg x 1,00 72 x creatinina sérica em mg/dL
  24. Aspartato AminoTransferase (AST) ≤ 3,0 x LSN,
  25. Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN,
  26. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert que podem ter bilirrubina total < 3,0 x LSN).

Critério de exclusão:

  1. Tratamento prévio para GBM (exceto ressecção cirúrgica), incluindo pastilha de Gliadel,
  2. Pacientes com segundo câncer primário, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos,
  3. Qualquer doença metastática extracraniana ou leptomeníngea conhecida,
  4. IDH mutante,
  5. GBM secundário (isto é, progressão de glioma anaplásico ou de baixo grau anterior),
  6. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo, prejudicar a capacidade do paciente de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo,
  7. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo (doença inflamatória intestinal, ressecção intestinal importante),
  8. Mulheres grávidas ou lactantes,
  9. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e estão recebendo terapia antiviral,
  10. Pacientes com hepatite ativa conhecida (ou seja, vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)),
  11. Pacientes com hipersensibilidade conhecida à metformina e temozolomida ou a qualquer um dos excipientes dos produtos,
  12. Pacientes com insuficiência renal grave, ou seja, CrCl < 30 mL/min (que não devem receber materiais de contraste),
  13. História ou evidência no exame físico/neurológico de outra condição do sistema nervoso central (por exemplo, convulsões, abscesso) não relacionada ao câncer, a menos que adequadamente controlada por medicação ou considerada como não potencialmente interferindo com o protocolo de tratamento,
  14. Pacientes incapazes (p.
  15. Qualquer condição médica aguda que possa prejudicar a função renal, como desidratação, infecção grave, choque,
  16. Qualquer doença que possa causar hipóxia tecidual, como insuficiência cardíaca descompensada, insuficiência respiratória, infarto do miocárdio recente
  17. pré-coma diabético
  18. Acidose metabólica aguda,
  19. Intoxicação alcoólica e Alcoolismo,
  20. Pessoas protegidas por um regime jurídico (tutela, curatela),
  21. Prisioneiros ou pacientes encarcerados involuntariamente,
  22. Pacientes detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa).

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Metformina
Os pacientes selecionados com status OXPHOS+ iniciarão radioterapia padrão (RT, 60Gy/6 semanas), quimioterapia TMZ concomitante (75mg/m²/dia) e metformina 7 semanas após a cirurgia e TMZ + metformina adjuvante seguirão até o 12º ciclo do TMZ. Os pacientes ainda em remissão após esse ponto de tempo continuarão com a metformina sozinha até a progressão.
Medicamento: Metformina
Metformina 2000 a 3000mg/dia diariamente será iniciada 6 semanas após o diagnóstico histológico e 7 dias antes do início da RT-TMZ e continuará até a progressão.
Radiação: Radiação IMRT
2 Gy x 5 dias por 6 semanas a ser iniciado 7 dias após a primeira administração de Metformina e 7 semanas após o diagnóstico histológico
Outros nomes:
  • Radiação
Medicamento: Temozolomida
75 mg/m² diariamente do primeiro ao último dia de radiação (IMRT) e depois 150 a 200 mg/m² x 5 dias a cada ciclo de 28 dias por 12 ciclos

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Avaliação da sobrevida livre de progressão (PFS) de pacientes com diagnóstico recente de IDH OXPHOS de tipo selvagem + GBM (com ou sem fusão do gene FGFR3-TACC3) tratados com RT mais TMZ combinado com metformina
Prazo: Durante os 24 meses de seguimento
Sobrevida livre de progressão (PFS) estimada pelos critérios RANO (Response Assesment in Neuro Oncology)
Durante os 24 meses de seguimento

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Avaliação da sobrevida global (OS) de pacientes tratados
Prazo: Durante os 24 meses de seguimento
Sobrevida global (OS)
Durante os 24 meses de seguimento
Avaliação da taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: Durante os 24 meses de seguimento
Taxa de resposta geral (ORR) estimada pelos critérios RANO
Durante os 24 meses de seguimento
Avaliação da segurança da metformina em associação com RT-TMZ concomitante
Prazo: Durante os 24 meses de seguimento
Tipo, frequência e gravidade (toxicidade de grau III e IV) de eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (SAEs)
Durante os 24 meses de seguimento
Avaliação da tolerabilidade da metformina em associação com RT-TMZ concomitante
Prazo: Durante os 24 meses de seguimento
Interrupções, reduções e intensidade da dose.
Durante os 24 meses de seguimento

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Hopital Foch

Colaboradores

National Cancer Institute, France

Investigadores

  • Investigador principal: Anna Luisa DI STEFANO, MD, Foch Hospital

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

10 de maio de 2024

Conclusão Primária (Estimado)

1 de maio de 2028

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de maio de 2028

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

25 de junho de 2021

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

25 de junho de 2021

Primeira postagem (Real)

30 de junho de 2021

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimado)

21 de novembro de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

18 de novembro de 2025

Última verificação

1 de novembro de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 2019_0007

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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