Essai clinique de phase 1/2 du CP-506 (HAP) en monothérapie ou avec carboplatine ou ICI

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé
2. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai
3. Espérance de vie d'au moins 6 mois
4. Être prêt à subir une procédure de collecte de biopsie
5. Statut de performance ECOG <= 2

6. Doit avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, définie comme suit :

   6.1. PNA ≥ 1500 µL 6.2. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL 6.3. Plaquettes ≥ 100 000 µL 6.4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN 6,5. AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) 6.6. Créatinine ≤ 1,5 × LSN 6,7. Coagulation : INR ≤ 1,5 × LSN (ou dans les limites thérapeutiques pour les participants sous traitement anticoagulant)

7. Maladie mesurable au scanner (RECIST 1.1)

8. S'il s'agit d'une femme, pas enceinte, pas d'allaitement, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   8.1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) 8.2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et qui présente un test de grossesse négatif avant le début du traitement

9. Si vous êtes un homme, vous devez accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude
10. Capable et désireux de se conformer au protocole Module 1 - monothérapie
11. Avoir une tumeur solide avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement pour laquelle aucune norme de soins ou options de traitement efficaces connues ne sont disponibles

12. Avoir des indications de défauts de réparation des dommages à l'ADN par recombinaison homologue (RH) ou anémie de Fanconi (FA), basés sur des diagnostics de cancer héréditaire (par ex. porteurs de BRCA1/2), tests génomiques HRD dédiés (y compris le séquençage de l'exome) à partir de biopsies liquides ou tissulaires. La présence d'un tel défaut doit avoir été établie via un test de séquençage de nouvelle génération basé sur des tissus, effectué dans un laboratoire certifié CAP/CLIA (ou une certification locale ou régionale comparable), ou via un test de lignée germinale de l'un des fournisseurs agréés suivants : Myriad La génétique; Invités ; Ambré; Quête; Génomique des couleurs ; MSKCC-IMPACT ; GeneDx ; Médecine de base OU Avoir des cancers avec une incidence accrue de HRD/FAD : ovaire (41 %), sein (18 %), pancréas (10 %), prostate (9 %), et tête et cou (5 %) OU Patients qui ont été précédemment sensible à l'agent alkylant (réponse partielle/réponse complète selon les critères RECIST).

    Module 2 - Combinaison carboplatine

13. Le patient doit être éligible au traitement par carboplatine.
14. Avoir une tumeur solide avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement pour laquelle aucune norme de soins ou options de traitement efficaces connues ne sont disponibles.

15. Recevoir du carboplatine comme norme de soins : cancer du sein triple négatif ou cancer de l'ovaire.

    Module 3 - Combinaison ICI

16. Avoir une tumeur solide avancée ou métastatique histologiquement ou cytologiquement confirmée
17. Recevoir une monothérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) comme norme de soins pendant au moins 6 mois avant le début de l'étude et qui sont oligoprogressifs. La maladie d'oligoprogression est définie comme un échec localisé du traitement sur un ou deux sites anatomiques, avec une à cinq lésions progressives et mesurables (selon RECIST 1.1), soit nouvelles, soit avec une croissance ≥ 20 % de leur diamètre le plus long (axe court dans les ganglions lymphatiques) , tandis que d'autres manifestations tumorales pourraient diminuer ou croître de moins de 20 % de diamètre

Critère d'exclusion:

Cœur:

1. Radiothérapie antérieure sur plus de 25 % de la moelle osseuse
2. Non récupéré de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie périphérique de grade CTCAE 1)
3. Patients présentant une comorbidité cardiaque importante, telle qu'une ICC de classe III ou IV de la NYHA, un angor instable, un infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou des arythmies ventriculaires nécessitant un traitement médicamenteux, un stimulateur cardiaque ou un défibrillateur implanté. Arythmie cardiaque grave non contrôlée ou anomalies cliniquement significatives de l'électrocardiogramme, y compris bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré (type II) ou du troisième degré. Ceci ne s'applique pas aux patients porteurs d'un stimulateur cardiaque. Cardiomyopathie, infarctus du myocarde, syndromes coronariens aigus (y compris l'angine de poitrine instable), angioplastie coronarienne, stenting ou pontage. Insuffisance cardiaque congestive (classe II, III ou IV) telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Péricardite symptomatique
4. Un allongement de base marqué de l'intervalle QT/QTc (> 450 ms)
5. Antécédents de facteurs de risque de Torsade de Pointe (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
6. Utilisation concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QT/QTc
7. Preuve d'une infection non contrôlée ou d'une infection nécessitant un antibiotique parentéral concomitant
8. Preuve de tout autre trouble clinique significatif ou découverte de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut compromettre la sécurité du patient pendant la participation à l'étude.
9. Patients ayant un diagnostic (ou une forte suspicion) d'une maladie génétique rare liée à des mutations génétiques germinales bialléliques HR/FA et de réparation de l'ADN, telles que les patients atteints d'anémie de Fanconi de tout sous-type, Ataxie télangiectasie, Xeroderma pigmentosum, Cockayne, cassure de Nijmegen, Werner et Bloom malades du syndrome
10. Le patient ou le médecin prévoit une chimiothérapie concomitante, une radiothérapie, un traitement hormonal et/ou biologique pour le cancer, y compris l'immunothérapie pendant l'étude
11. Le patient a été traité avec un médicament expérimental ou un dispositif thérapeutique expérimental dans les 30 jours (60 jours en cas de composé biologique) suivant le début du traitement à l'étude
12. Moins de 4 semaines depuis la chirurgie majeure précédente
13. Connu positif pour le VIH, positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou positif pour l'hépatite C avec des tests de la fonction hépatique anormaux
14. Allergie connue aux agents alkylants
15. Métastases du système nerveux central (SNC), à l'exception suivante :
16. Participants présentant des métastases asymptomatiques du SNC qui sont cliniquement stables et n'ont pas besoin de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la randomisation. Remarque : les participants atteints de méningite carcinomateuse ou de propagation leptoméningée sont exclus, quelle que soit leur stabilité clinique

17. Malignité invasive ou antécédents de malignité invasive autre que la maladie à l'étude au cours des 3 dernières années, sauf indication contraire ci-dessous :

    17.1. Toute autre tumeur maligne invasive pour laquelle le participant a été définitivement traité, est sans maladie depuis ≤ 3 ans et, de l'avis de l'investigateur principal, n'affectera pas l'évaluation des effets du traitement à l'étude sur la tumeur maligne actuellement ciblée, peut être incluse dans cette étude clinique 17.2. Cancer de la peau non mélanique traité curativement ou carcinome in situ traité avec succès 17.3. Cancer de la prostate à un stade précoce à faible risque défini comme suit : Stade T1c ou T2a avec un score de Gleason ≤ 6 et un antigène prostatique spécifique < 10 ng/mL soit traité avec intention définitive soit non traité en surveillance active stable depuis un an avant la randomisation

18. Maladie auto-immune (actuelle ou antécédente ; se référer au tableau 19) ou syndrome ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années

19. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit des stéroïdes systémiques (> 10 mg de prednisone par voie orale par jour ou équivalent) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant la randomisation

    19.1. Les doses physiologiques de corticostéroïdes pour le traitement des endocrinopathies ou des stéroïdes avec une absorption systémique minimale, y compris les corticostéroïdes topiques, inhalés ou intranasaux, peuvent être poursuivies si le participant reçoit une dose stable, jusqu'à un maximum de 10 mg de prednisone par jour ou l'équivalent 19.2. Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM]) sont autorisés.

20. Réception de tout vaccin vivant dans les 30 jours précédant la randomisation
21. Antécédents de greffe allogénique/autologue de moelle osseuse ou d'organe solide
22. A une pneumonie actuelle ou des antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs par l'investigateur et le Moniteur Médical.
23. Antécédents récents (au cours des 6 derniers mois) d'ascite symptomatique non contrôlée, d'épanchement pleural ou péricardique
24. Antécédents récents (au cours des 6 derniers mois) d'obstruction gastro-intestinale ayant nécessité une intervention chirurgicale, une diverticulite aiguë, une maladie intestinale inflammatoire ou un abcès intra-abdominal
25. Antécédents récents de thérapie de désensibilisation allergénique dans les 4 semaines suivant la randomisation
26. Cirrhose ou maladie hépatique ou biliaire instable actuelle selon l'évaluation de l'investigateur définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques ou d'ictère persistant. Remarque : Une maladie hépatique chronique non cirrhotique stable (y compris le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques) ou une atteinte hépatobiliaire d'une tumeur maligne est acceptable si le participant répond par ailleurs aux critères d'entrée.
27. Antécédents connus de tuberculose active
28. Tout trouble psychiatrique ou autre condition qui pourrait interférer avec la sécurité du participant, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures de l'étude de l'avis de l'investigateur Module 1 - monothérapie
29. Patients ayant reçu un traitement anticancéreux (dont radiothérapie) dans les 4 semaines suivant l'inclusion Module 2 - Association carboplatine

30. Patients ayant reçu un traitement anticancéreux (dont radiothérapie) dans les 4 semaines suivant l'inclusion à l'exclusion du carboplatine.

    Module 3 - Combinaison ICI

31. Patients ayant reçu un traitement anticancéreux (y compris la radiothérapie) dans les 4 semaines suivant l'inclusion à l'exception des ICI
32. Patients en progression sous ICI justifiant l'arrêt immédiat des ICI
33. Patients qui ne recevraient plus de traitement avec ICI comme norme de soins
34. Patients avec réponse complète sous ICI