Fase 1/2 klinisk forsøg med CP-506 (HAP) i monoterapi eller med carboplatin eller ICI

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, 18 år eller derover på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke
2. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen
3. Forventet levetid på mindst 6 måneder
4. Vær villig til at få en biopsiindsamlingsprocedure
5. ECOG Performance status <= 2

6. Skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, defineret som følgende:

   6.1. ANC ≥ 1500 µL 6.2. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL 6,3. Blodplader ≥ 100.000 µL 6.4. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN 6,5. AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for deltagere med levermetastaser) 6.6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN 6,7. Koagulation: INR ≤ 1,5 × ULN (eller inden for terapeutiske intervaller for deltagere i antikoagulantbehandling)

7. Målbar sygdom på CT-scanning (RECIST 1.1)

8. Hvis kvinde, ikke gravid, ikke ammer, og mindst en af ​​følgende betingelser gælder:

   8.1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) 8.2. En WOCBP, der indvilliger i at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og viser en negativ graviditetstest før behandlingens start

9. Hvis en mand, skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
10. Kan og er villig til at overholde protokollen Modul 1 - monoterapi
11. Har histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor, for hvem der ikke er nogen standardbehandling eller kendte effektive behandlingsmuligheder tilgængelige

12. Har indikationer på Homolog Rekombination (HR) eller Fanconi Anæmi (FA) DNA-skade reparationsdefekter, baseret på arvelig cancerdiagnostik (f.eks. BRCA1/2-bærere), dedikerede HRD-genomiske assays (herunder exom-sekventering) fra væske- eller vævsbiopsier. Tilstedeværelsen af ​​en sådan defekt skal være blevet fastslået via en vævsbaseret næste generations sekventeringstest, udført - i et CAP/CLIA-certificeret (eller sammenligneligt lokalt eller regionalt certificering) laboratorium eller via en kimlinjetest fra en af ​​følgende godkendte udbydere: Myriad Genetik; Invitae; Ambry; Søgen; Farve Genomics; MSKCC-IMPACT; GeneDx; Foundation Medicine ELLER har kræftformer med en øget forekomst af HRD/FAD: ovarie (41 %), bryst (18 %), bugspytkirtel (10 %), prostata (9 %) og hoved og hals (5 %) ELLER patienter, der var tidligere reageret på alkyleringsmiddel (delvis respons/komplet respons i henhold til RECIST-kriterier).

    Modul 2 - Carboplatin kombination

13. Patienten skal være berettiget til carboplatinbehandling.
14. Har histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor, for hvem der ikke er nogen standardbehandling eller kendte effektive behandlingsmuligheder tilgængelige.

15. Modtag carboplatin som standardbehandling: tredobbelt negativ brystkræft eller ovariecancer.

    Modul 3 - ICI kombination

16. Har histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor
17. Modtager immun checkpoint inhibitor (ICI) monoterapi som standardbehandling i mindst 6 måneder før begyndelsen af ​​undersøgelsen, og som er oligoprogressive. Oligoprogressionssygdom er defineret som lokaliseret behandlingssvigt på et eller to anatomiske steder med en til fem progressive og målbare (ifølge RECIST 1.1) læsioner, enten nye eller med ≥ 20 % vækst af deres længste diameter (kort akse i lymfeknuder) , mens andre tumormanifestationer kunne skrumpe eller vokse mindre end 20 % i diameter

Ekskluderingskriterier:

Kerne:

1. Forudgående strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven
2. Ikke genvundet fra alle akutte toksiske virkninger af tidligere kræftbehandling (eksklusive CTCAE Grad 1 alopeci eller perifer neuropati)
3. Patienter med signifikant hjertekomorbiditet, såsom NYHA klasse III eller IV CHF, ustabil angina, MI inden for de foregående 6 måneder eller ventrikulære arytmier, der kræver lægemiddelbehandling, pacemaker eller implanteret defibrillator. Alvorlig, ukontrolleret hjertearytmi eller klinisk signifikante elektrokardiogramabnormiteter, herunder andengrads (type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokering. Dette gælder ikke for patienter med pacemaker. Kardiomyopati, myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina pectoris), koronar angioplastik, stenting eller bypass-transplantation. Kongestiv hjertesvigt (Klasse II, III eller IV) som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem. Symptomatisk perikarditis
4. En markant baseline forlængelse af QT/QTc-intervallet (> 450 ms)
5. Historie om risikofaktorer for Torsade de Pointe (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom)
6. Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet
7. Tegn på ukontrolleret infektion eller infektion, der kræver et samtidig parenteralt antibiotikum
8. Bevis for enhver anden væsentlig klinisk lidelse eller laboratoriefund, som efter investigatorens mening kan kompromittere patientsikkerheden under undersøgelsesdeltagelsen.
9. Patienter med en diagnose (eller stærk mistanke) om en sjælden genetisk lidelse relateret til kimlinjebiallel HR/FA og DNA-reparationsgenmutationer, såsom Fanconi anæmipatienter af enhver undertype, Ataxia telangiectasia, Xeroderma pigmentosum, Cockayne, Nijmegen-brud, Werner og Bloom syndrom patienter
10. Patient eller læge planlægger samtidig kemoterapi, strålebehandling, hormonal og/eller biologisk behandling for cancer, herunder immunterapi, mens de er i studiet
11. Patienten er blevet behandlet med ethvert forsøgslægemiddel eller forsøgsterapeutisk udstyr inden for 30 dage (60 dage i tilfælde af biologisk forbindelse) efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
12. Mindre end 4 uger siden tidligere større operation
13. Kendt positiv for HIV, Hepatitis B overfladeantigen positiv eller Hepatitis C positiv med unormale leverfunktionstests
14. Kendt allergi over for alkyleringsmidler
15. Metastaser i centralnervesystemet (CNS), med følgende undtagelse:
16. Deltagere med asymptomatiske CNS-metastaser, som er klinisk stabile og ikke har behov for steroider i mindst 14 dage før randomisering. Bemærk: Deltagere med karcinomatøs meningitis eller leptomeningeal spredning er udelukket uanset klinisk stabilitet

17. Invasiv malignitet eller historie med invasiv malignitet, bortset fra sygdom, der er undersøgt inden for de sidste 3 år, undtagen som angivet nedenfor:

    17.1. Enhver anden invasiv malignitet, som deltageren blev endeligt behandlet for, har været sygdomsfri i ≤ 3 år og efter hovedinvestigatorens opfattelse ikke vil påvirke evalueringen af ​​virkningerne af undersøgelsesbehandlingen på den aktuelt målrettede malignitet, kan inkluderes. i denne kliniske undersøgelse 17.2. Kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft eller med succes behandlet in situ carcinom 17.3. Lavrisiko tidligt stadie prostatacancer defineret som følger: Stadium T1c eller T2a med en Gleason-score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen <10 ng/mL enten behandlet med endegyldig hensigt eller ubehandlet i aktiv overvågning, der har været stabil i det seneste år før randomisering

18. Autoimmun sygdom (nuværende eller historie; se tabel 19) eller syndrom, der krævede systemisk behandling inden for de seneste 2 år. Bemærk: Erstatningsterapier, som omfatter fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af endokrinopatier (f.eks. binyrebarkinsufficiens) betragtes ikke som systemiske behandlinger

19. Har en diagnose af immundefekt eller får systemiske steroider (>10 mg oral prednison per dag eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive midler inden for 7 dage før randomisering Bemærk:

    19.1. Fysiologiske doser af kortikosteroider til behandling af endokrinopatier eller steroider med minimal systemisk absorption, inklusive topiske, inhalerede eller intranasale kortikosteroider, kan fortsættes, hvis deltageren er på en stabil dosis, op til maksimalt 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende 19,2. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering) er tilladt.

20. Modtagelse af enhver levende vaccine inden for 30 dage før randomisering
21. Forudgående allogen/autolog knoglemarvs- eller solidorgantransplantation
22. Har aktuel lungebetændelse eller historie med ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede steroider eller andre immunsuppressive midler. Bemærk: post-strålingsændringer i lungen relateret til tidligere strålebehandling og/eller asymptomatisk stråleinduceret pneumonitis, der ikke kræver behandling (grad 1), kan tillades, hvis det er aftalt efterforsker og lægemonitor.
23. Nylig historie (inden for de seneste 6 måneder) med ukontrolleret symptomatisk ascites, pleural eller perikardiel effusion
24. Nylig historie (inden for de seneste 6 måneder) med gastrointestinal obstruktion, der krævede operation, akut diverticulitis, inflammatorisk tarmsygdom eller intraabdominal byld
25. Nylig historie med allergen-desensibiliseringsterapi inden for 4 uger efter randomisering
26. Cirrose eller nuværende ustabil lever- eller galdesygdom pr. investigator-vurdering defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer eller vedvarende gulsot. Bemærk: Stabil ikke-cirrose, kronisk leversygdom (herunder Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten) eller hepatobiliær involvering af malignitet er acceptabel, hvis deltageren ellers opfylder adgangskriterierne
27. Kendt historie om aktiv tuberkulose
28. Enhver psykiatrisk lidelse eller anden tilstand, der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne efter investigatorens mening Modul 1 - monoterapi
29. Patienter, der har modtaget kræftbehandling (inklusive strålebehandling) inden for 4 uger efter inklusion Modul 2 - Carboplatin kombination

30. Patienter, der har modtaget anticancerterapi (inklusive strålebehandling) inden for 4 uger efter inklusion med udelukkelse af carboplatin.

    Modul 3 - ICI kombination

31. Patienter, der har modtaget kræftbehandling (inklusive strålebehandling) inden for 4 uger efter inklusion med undtagelse af ICI
32. Patienter progredierer under ICI, hvilket retfærdiggør øjeblikkelig seponering af ICI
33. Patienter, der ikke ville modtage yderligere behandling med ICI som standardbehandling
34. Patienter med komplet respons under ICI