Фаза 1/2 клинических испытаний CP-506 (HAP) в монотерапии или с карбоплатином или ICI

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия
2. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование
3. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев
4. Будьте готовы пройти процедуру взятия биопсии
5. Состояние производительности ECOG <= 2

6. Должен иметь адекватную функцию органов и костного мозга, определяемую следующим образом:

   6.1. ANC ≥ 1500 мкл 6.2. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл 6.3. Тромбоциты ≥ 100 000 мкл 6.4. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН 6,5. АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для участников с метастазами в печень) 6.6. Креатинин ≤ 1,5 × ВГН 6,7. Коагуляция: МНО ≤ 1,5 × ВГН (или в пределах терапевтических диапазонов для участников, принимающих антикоагулянты)

7. Поддающееся измерению заболевание на КТ (RECIST 1.1)

8. Если женщина, не беременна, не кормит грудью и применяется хотя бы одно из следующих условий:

   8.1. Не женщина детородного возраста (WOCBP) 8.2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 4 недель после последней дозы исследуемого препарата и показывает отрицательный тест на беременность до начала лечения.

9. Если мужчина, должен согласиться на использование контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 4 недель после последней дозы исследуемого препарата.
10. Способен и желает соблюдать протокол Модуль 1 - монотерапия
11. Имеют гистологически или цитологически подтвержденную распространенную или метастатическую солидную опухоль, для которой не доступны стандарты лечения или известные эффективные варианты лечения.

12. Имеют признаки гомологичной рекомбинации (ГР) или анемии Фанкони (ФА) дефекты репарации повреждений ДНК, основанные на наследственной диагностике рака (например, носители BRCA1/2), специальные геномные анализы HRD (включая секвенирование экзома) из жидкости или биопсии тканей. Наличие такого дефекта должно быть установлено с помощью теста секвенирования нового поколения на основе тканей, проведенного -- в лаборатории, сертифицированной CAP/CLIA (или аналогичной местной или региональной сертификации), или с помощью теста на зародышевую линию от одного из следующих утвержденных поставщиков: Myriad генетика; приглашения; Эмбри; квест; Цветовая геномика; MSKCC-ИМПАКТ; ГенДкс; Foundation Medicine ИЛИ Имеют рак с повышенной частотой HRD/FAD: яичников (41%), молочной железы (18%), поджелудочной железы (10%), предстательной железы (9%), головы и шеи (5%) ИЛИ Пациенты, которые ранее реагирующий на алкилирующий агент (частичный ответ/полный ответ в соответствии с критериями RECIST).

    Модуль 2 - Комбинация карбоплатина

13. Пациент должен иметь право на лечение карбоплатином.
14. Имеют гистологически или цитологически подтвержденную распространенную или метастатическую солидную опухоль, для которой не доступны стандартные методы лечения или известные эффективные варианты лечения.

15. Получите карбоплатин в качестве стандарта лечения: тройной негативный рак молочной железы или рак яичников.

    Модуль 3 - Комбинация ICI

16. Имеют гистологически или цитологически подтвержденную распространенную или метастатическую солидную опухоль
17. Получающие монотерапию ингибиторами контрольных точек (ICI) в качестве стандарта лечения в течение как минимум 6 месяцев до начала исследования и страдающие олигопрогрессией. Олигопрогрессия определяется как локализованная неэффективность лечения в одной или двух анатомических областях, с прогрессирующими и поддающимися измерению (в соответствии с RECIST 1.1) поражениями от одного до пяти, либо новыми, либо с увеличением их наибольшего диаметра на ≥ 20% (по короткой оси в лимфатических узлах). , в то время как другие опухолевые проявления могут уменьшаться или увеличиваться менее чем на 20% в диаметре.

Критерий исключения:

Основной:

1. Предшествующая лучевая терапия более 25% костного мозга
2. Не оправились от всех острых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии (за исключением алопеции 1 степени по CTCAE или периферической нейропатии)
3. Пациенты со значительными сопутствующими сердечными заболеваниями, такими как ЗСН класса III или IV по NYHA, нестабильная стенокардия, ИМ в течение предыдущих 6 месяцев или желудочковые аритмии, требующие лекарственной терапии, кардиостимулятора или имплантированного дефибриллятора. Серьезная, неконтролируемая сердечная аритмия или клинически значимые нарушения электрокардиограммы, включая атриовентрикулярную блокаду второй степени (тип II) или третьей степени. Это не относится к пациентам с кардиостимулятором. Кардиомиопатия, инфаркт миокарда, острые коронарные синдромы (включая нестабильную стенокардию), коронарная ангиопластика, стентирование или шунтирование. Застойная сердечная недостаточность (класс II, III или IV) в соответствии с системой функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Симптоматический перикардит
4. Заметное исходное удлинение интервала QT/QTc (> 450 мс)
5. Факторы риска Torsade de Pointe в анамнезе (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
6. Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
7. Доказательства неконтролируемой инфекции или инфекции, требующей сопутствующего парентерального введения антибиотика.
8. Доказательства любого другого значительного клинического расстройства или лабораторных данных, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента во время участия в исследовании.
9. Пациенты с диагнозом (или сильным подозрением) редкого генетического заболевания, связанного с зародышевой двуаллельной HR/FA и мутациями гена репарации ДНК, такими как пациенты с анемией Фанкони любого подтипа, атаксией телеангиэктазии, пигментной ксеродермой, синдромом Кокейна, разрывом Неймегена, синдромом Вернера и Блума пациенты с синдромом
10. Пациент или врач планирует сопутствующую химиотерапию, лучевую терапию, гормональное и/или биологическое лечение рака, включая иммунотерапию, во время исследования
11. Пациент проходил лечение любым исследуемым лекарственным средством или исследуемым терапевтическим устройством в течение 30 дней (60 дней в случае биологического соединения) с момента начала исследуемого лечения.
12. Менее 4 недель после предшествующей серьезной операции
13. Известный положительный результат на ВИЧ, положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или положительный результат на гепатит С с аномальными тестами функции печени
14. Известная аллергия на алкилирующие агенты
15. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), за следующим исключением:
16. Участники с бессимптомными метастазами в ЦНС, которые клинически стабильны и не нуждаются в стероидах в течение как минимум 14 дней до рандомизации. Примечание. Участники с карциноматозным менингитом или лептоменингеальным распространением исключаются независимо от клинической стабильности.

17. Инвазивное злокачественное новообразование или инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе, отличное от изучаемого заболевания, в течение последних 3 лет, за исключением случаев, указанных ниже:

    17.1. Может быть включено любое другое инвазивное злокачественное новообразование, по поводу которого участник окончательно лечился, без признаков заболевания в течение ≤ 3 лет и, по мнению главного исследователя, не повлияет на оценку воздействия исследуемого лечения на целевое в настоящее время злокачественное новообразование. в данном клиническом исследовании 17.2. Излеченный немеланомный рак кожи или успешно вылеченный рак in situ 17.3. Ранняя стадия рака предстательной железы низкого риска, определяемая следующим образом: Стадия T1c или T2a с оценкой по шкале Глисона ≤ 6 и простатически-специфическим антигеном <10 нг/мл либо лечилась с окончательным намерением, либо не лечилась при активном наблюдении, которая была стабильной в течение последнего года. до рандомизации

18. Аутоиммунное заболевание (текущее или в анамнезе; см. Таблицу 19) или синдром, потребовавший системного лечения в течение последних 2 лет. Примечание. Заместительная терапия, включающая физиологические дозы кортикостероидов для лечения эндокринопатий (например, надпочечниковой недостаточности), не считается системным лечением.

19. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системные стероиды (> 10 мг перорального преднизолона в день или эквивалент) или другие иммунодепрессанты в течение 7 дней до рандомизации. Примечание:

    19.1. Физиологические дозы кортикостероидов для лечения эндокринопатий или стероидов с минимальной системной абсорбцией, включая местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды, могут быть продолжены, если участник находится на стабильной дозе, до максимальной 10 мг преднизолона в день или эквивалента 19.2. Разрешены стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация).

20. Получение любой живой вакцины в течение 30 дней до рандомизации
21. Предшествующая аллогенная/аутологическая трансплантация костного мозга или паренхиматозных органов
22. Имеет текущий пневмонит или неинфекционный пневмонит в анамнезе, который потребовал стероидов или других иммуносупрессивных препаратов следователем и медицинским монитором.
23. Недавний анамнез (в течение последних 6 месяцев) неконтролируемого симптоматического асцита, плеврального или перикардиального выпота
24. Недавняя история (в течение последних 6 месяцев) желудочно-кишечной непроходимости, которая потребовала хирургического вмешательства, острый дивертикулит, воспалительное заболевание кишечника или интраабдоминальный абсцесс
25. Недавняя история десенсибилизирующей терапии аллергеном в течение 4 недель после рандомизации
26. Цирроз или текущее нестабильное заболевание печени или желчевыводящих путей по оценке исследователя, определяемое наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка или стойкой желтухи. Примечание. Стабильное нецирротическое хроническое заболевание печени (включая синдром Жильбера или бессимптомные камни в желчном пузыре) или злокачественное поражение гепатобилиарной системы приемлемо, если участник во всем остальном соответствует критериям включения.
27. Известный анамнез активного туберкулеза
28. Любое психическое расстройство или другое состояние, которое может помешать безопасности участника, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования, по мнению исследователя. Модуль 1 - монотерапия
29. Пациенты, получавшие противораковую терапию (включая лучевую терапию) в течение 4 недель после включения. Модуль 2 — Комбинация карбоплатина

30. Пациенты, получавшие противораковую терапию (включая лучевую терапию) в течение 4 недель после включения с исключением карбоплатина.

    Модуль 3 - Комбинация ICI

31. Пациенты, получавшие противораковую терапию (включая лучевую терапию) в течение 4 недель после включения, за исключением ИКИ.
32. Пациенты с прогрессирующим течением ИКИ, оправдывающие немедленное прекращение ИКИ.
33. Пациенты, которые не будут получать дальнейшее лечение с помощью ИКИ в качестве стандарта лечения
34. Пациенты с полным ответом на ICI