Klinische Phase-1/2-Studie mit CP-506 (HAP) in Monotherapie oder mit Carboplatin oder ICI

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt
2. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben
3. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten
4. Seien Sie bereit, eine Biopsieentnahme durchführen zu lassen
5. ECOG-Leistungsstatus <= 2

6. Muss über eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

   6.1. ANC ≥ 1500 µl 6.2. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl 6.3. Blutplättchen ≥ 100 000 µl 6.4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN 6,5. AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) 6.6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN 6,7. Gerinnung: INR ≤ 1,5 × ULN (oder innerhalb therapeutischer Bereiche für Teilnehmer unter Antikoagulanzienbehandlung)

7. Messbare Krankheit im CT-Scan (RECIST 1.1)

8. Wenn weiblich, nicht schwanger, nicht stillend und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   8.1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) 8.2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung die Richtlinien zur Empfängnisverhütung zu befolgen und vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest vorzuweisen

9. Wenn männlich, muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden
10. Fähigkeit und Bereitschaft zur Einhaltung des Protokolls Modul 1 – Monotherapie
11. Haben Sie einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor, für den keine Standardbehandlung oder bekannte wirksame Behandlungsoptionen verfügbar sind

12. Hinweise auf Reparaturdefekte von DNA-Schäden durch homologe Rekombination (HR) oder Fanconi-Anämie (FA) haben, basierend auf erblicher Krebsdiagnostik (z. BRCA1/2-Träger), spezielle HRD-Genom-Assays (einschließlich Exom-Sequenzierung) aus Flüssigkeits- oder Gewebebiopsien. Das Vorhandensein eines solchen Defekts muss durch einen gewebebasierten Next-Generation-Sequencing-Test festgestellt worden sein, der in einem CAP/CLIA-zertifizierten (oder vergleichbaren lokalen oder regionalen) Labor oder durch einen Keimbahntest von einem der folgenden zugelassenen Anbieter durchgeführt wurde: Myriad Genetik; Einladung; Ambry; Suche; Farbgenomik; MSKCC-AUSWIRKUNGEN; GeneDx; Foundation Medicine ODER Krebserkrankungen mit einer erhöhten Inzidenz von HRD/FAD haben: Eierstock (41 %), Brust (18 %), Bauchspeicheldrüse (10 %), Prostata (9 %) und Kopf und Hals (5 %) ODER Patienten, bei denen dies der Fall war zuvor auf Alkylierungsmittel ansprachen (Partial Response/Complete Response gemäß RECIST-Kriterien).

    Modul 2 – Carboplatin-Kombination

13. Der Patient muss für eine Behandlung mit Carboplatin geeignet sein.
14. Haben Sie einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor, für den keine Standardbehandlung oder bekannte wirksame Behandlungsoptionen verfügbar sind.

15. Erhalten Sie Carboplatin als Behandlungsstandard: dreifach negativer Brustkrebs oder Eierstockkrebs.

    Modul 3 - ICI-Kombination

16. Haben Sie einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor
17. Erhalten einer Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI)-Monotherapie als Standardbehandlung für mindestens 6 Monate vor Beginn der Studie und die oligoprogressiv sind. Oligoprogressionskrankheit ist definiert als lokalisiertes Behandlungsversagen an einer oder zwei anatomischen Stellen mit ein bis fünf progressiven und messbaren (gemäß RECIST 1.1) Läsionen, entweder neu oder mit ≥ 20 % Wachstum ihres längsten Durchmessers (kurze Achse in Lymphknoten) , während andere Tumormanifestationen um weniger als 20 % im Durchmesser schrumpfen oder wachsen können

Ausschlusskriterien:

Kern:

1. Vorherige Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks
2. Nicht von allen akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie erholt (ausgenommen Alopezie oder periphere Neuropathie CTCAE-Grad 1)
3. Patienten mit signifikanter kardialer Komorbidität, wie z. B. NYHA Klasse III oder IV CHF, instabiler Angina pectoris, MI innerhalb der letzten 6 Monate oder ventrikulären Arrhythmien, die eine medikamentöse Therapie, einen Schrittmacher oder einen implantierten Defibrillator erfordern. Schwerwiegende, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm, einschließlich AV-Block zweiten Grades (Typ II) oder dritten Grades. Dies gilt nicht für Patienten mit Herzschrittmacher. Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris), koronare Angioplastie, Stenting oder Bypass-Operation. Kongestive Herzinsuffizienz (Klasse II, III oder IV) gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association. Symptomatische Perikarditis
4. Eine deutliche Baseline-Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (> 450 ms)
5. Geschichte der Risikofaktoren für Torsade de Pointe (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese)
6. Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern
7. Anzeichen einer unkontrollierten Infektion oder einer Infektion, die eine begleitende parenterale Antibiotikagabe erfordert
8. Hinweise auf andere signifikante klinische Störungen oder Laborbefunde, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit während der Studienteilnahme beeinträchtigen können.
9. Patienten mit einer Diagnose (oder starkem Verdacht) einer seltenen genetischen Störung im Zusammenhang mit biallelischen HR/FA- und DNA-Reparaturgen-Mutationen in der Keimbahn, wie z Patienten mit Syndrom
10. Der Patient oder Arzt plant eine begleitende Chemotherapie, Strahlentherapie, hormonelle und/oder biologische Behandlung von Krebs, einschließlich Immuntherapie, während der Studie
11. Der Patient wurde innerhalb von 30 Tagen (60 Tage im Falle einer biologischen Verbindung) nach Beginn der Studienbehandlung mit einem Prüfpräparat oder Prüfpräparat behandelt
12. Weniger als 4 Wochen seit vorheriger größerer Operation
13. Bekanntermaßen HIV-positiv, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-C-positiv mit abnormalen Leberfunktionstests
14. Bekannte Allergie gegen Alkylierungsmittel
15. Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), mit der folgenden Ausnahme:
16. Teilnehmer mit asymptomatischen ZNS-Metastasen, die klinisch stabil sind und mindestens 14 Tage vor der Randomisierung keine Steroide benötigen. Hinweis: Teilnehmer mit karzinomatöser Meningitis oder leptomeningealer Ausbreitung sind unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen

17. Invasive Malignität oder andere invasive Malignität in der Vorgeschichte als die untersuchte Krankheit innerhalb der letzten 3 Jahre, außer wie unten angegeben:

    17.1. Jede andere invasive Malignität, für die der Teilnehmer definitiv behandelt wurde, die seit ≤ 3 Jahren krankheitsfrei ist und nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Bewertung der Auswirkungen der Studienbehandlung auf die aktuell angestrebte Malignität nicht beeinflusst, kann eingeschlossen werden in dieser klinischen Studie 17.2. Kurativ behandelter heller Hautkrebs oder erfolgreich behandeltes In-situ-Karzinom 17.3. Prostatakrebs im Frühstadium mit niedrigem Risiko, definiert wie folgt: Stadium T1c oder T2a mit einem Gleason-Score ≤ 6 und prostataspezifischem Antigen < 10 ng/ml, entweder behandelt mit definitiver Absicht oder unbehandelt in aktiver Überwachung, die im letzten Jahr stabil war vor der Randomisierung

18. Autoimmunerkrankung (aktuell oder in der Vorgeschichte; siehe Tabelle 19) oder Syndrom, das innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte Hinweis: Ersatztherapien, die physiologische Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung von Endokrinopathien (z

19. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält systemische Steroide (> 10 mg orales Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Mittel innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.

    19.1. Physiologische Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung von Endokrinopathien oder Steroiden mit minimaler systemischer Resorption, einschließlich topischer, inhalativer oder intranasaler Kortikosteroide, können fortgesetzt werden, wenn der Teilnehmer eine stabile Dosis einnimmt, bis zu einem Maximum von 10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent. 19.2. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation) sind zulässig.

20. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung
21. Vorherige allogene/autologe Knochenmark- oder solide Organtransplantation
22. Hat eine aktuelle Pneumonitis oder eine nicht infektiöse Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide oder andere immunsuppressive Mittel erforderte. Hinweis: Veränderungen in der Lunge nach der Bestrahlung im Zusammenhang mit einer vorherigen Strahlentherapie und / oder einer asymptomatischen strahleninduzierten Pneumonitis, die keine Behandlung erfordert (Grad 1) kann zugelassen werden, wenn dies vereinbart wurde auf durch den Ermittler und medizinischen Monitor.
23. Unlängst (innerhalb der letzten 6 Monate) aufgetretene unkontrollierte symptomatische Aszites, Pleura- oder Perikardergüsse
24. Kürzliche Vorgeschichte (innerhalb der letzten 6 Monate) von gastrointestinaler Obstruktion, die eine Operation erforderte, akute Divertikulitis, entzündliche Darmerkrankung oder intraabdomineller Abszess
25. Kürzliche Vorgeschichte einer Allergen-Desensibilisierungstherapie innerhalb von 4 Wochen nach Randomisierung
26. Zirrhose oder aktuelle instabile Leber- oder Gallenerkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes, definiert durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltender Gelbsucht. Hinweis: Eine stabile, nicht zirrhotische, chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) oder eine hepatobiliäre Beteiligung von Malignomen ist akzeptabel, wenn der Teilnehmer ansonsten die Einreisekriterien erfüllt
27. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose
28. Jede psychiatrische Störung oder andere Erkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren nach Meinung des Prüfarztes beeinträchtigen könnte Modul 1 - Monotherapie
29. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in Modul 2 – Carboplatin-Kombination – eine Krebstherapie (einschließlich Strahlentherapie) erhalten haben

30. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme eine Krebstherapie (einschließlich Strahlentherapie) erhalten haben, mit Ausschluss von Carboplatin.

    Modul 3 - ICI-Kombination

31. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Einschluss eine Krebstherapie (einschließlich Strahlentherapie) erhalten haben, mit Ausnahme von ICI
32. Patienten, die unter ICI fortschreiten, rechtfertigen das sofortige Absetzen von ICI
33. Patienten, die keine weitere Behandlung mit ICI als Behandlungsstandard erhalten würden
34. Patienten mit vollständigem Ansprechen unter ICI