Sperimentazione clinica di fase 1/2 di CP-506 (HAP) in monoterapia o con carboplatino o ICI

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del consenso informato
2. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo
3. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi
4. Essere disposto a sottoporsi a una procedura di raccolta della biopsia
5. Stato delle prestazioni ECOG <= 2

6. Deve avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, definita come segue:

   6.1. ANC ≥ 1500 µL 6.2. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL 6.3. Piastrine ≥ 100 000 µL 6.4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN 6,5. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche) 6.6. Creatinina ≤ 1,5 × ULN 6,7. Coagulazione: INR ≤ 1,5 × ULN (o entro gli intervalli terapeutici per i partecipanti al trattamento anticoagulante)

7. Malattia misurabile alla TAC (RECIST 1.1)

8. Se femmina, non incinta, non in allattamento e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   8.1. Non una donna in età fertile (WOCBP) 8.2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio e mostra un test di gravidanza negativo prima dell'inizio del trattamento

9. Se maschio, deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio
10. In grado e disposto a rispettare il protocollo Modulo 1 - monoterapia
11. Avere un tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente per il quale non sono disponibili standard di cura o opzioni di trattamento efficaci note

12. Avere indicazioni di difetti di riparazione del danno del DNA da ricombinazione omologa (HR) o anemia di Fanconi (FA), sulla base di diagnosi di cancro ereditario (ad es. portatori di BRCA1/2), test genomici HRD dedicati (incluso il sequenziamento dell'esoma) da biopsie liquide o tissutali. La presenza di tale difetto deve essere stata stabilita tramite un test di sequenziamento di nuova generazione basato su tessuti, eseguito in un laboratorio certificato CAP/CLIA (o certificazione locale o regionale comparabile) o tramite un test della linea germinale da uno dei seguenti fornitori approvati: Myriad Genetica; Inviti; Ambra; Ricerca; Genomica del colore; MSKCC-IMPATTO; GeneDx; Foundation Medicine O Avere tumori con un'aumentata incidenza di HRD/FAD: ovaie (41%), seno (18%), pancreas (10%), prostata (9%) e testa e collo (5%) O Pazienti che erano precedentemente responsivo all'agente alchilante (risposta parziale/risposta completa secondo i criteri RECIST).

    Modulo 2 - Combinazione di carboplatino

13. Il paziente deve essere idoneo al trattamento con carboplatino.
14. Avere un tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente per il quale non sono disponibili standard di cura o opzioni di trattamento efficaci note.

15. Ricevere carboplatino come standard di cura: carcinoma mammario triplo negativo o carcinoma ovarico.

    Modulo 3 - Combinazione ICI

16. Avere un tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente
17. Ricezione di monoterapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) come standard di cura per almeno 6 mesi prima dell'inizio dello studio e che sono oligoprogressivi. La malattia da oligoprogressione è definita come fallimento del trattamento localizzato in uno o due siti anatomici, con da una a cinque lesioni progressive e misurabili (secondo RECIST 1.1), nuove o con crescita ≥ 20% del loro diametro maggiore (asse corto nei linfonodi) , mentre altre manifestazioni tumorali potrebbero ridursi o crescere meno del 20% di diametro

Criteri di esclusione:

Nucleo:

1. Precedente radioterapia a più del 25% del midollo osseo
2. Non guarito da tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale (esclusa l'alopecia di grado 1 CTCAE o la neuropatia periferica)
3. Pazienti con significativa comorbilità cardiaca, come NYHA Classe III o IV CHF, angina instabile, IM nei 6 mesi precedenti o aritmie ventricolari che richiedono terapia farmacologica, pacemaker o defibrillatore impiantato. Aritmia cardiaca grave e incontrollata o anomalie dell'elettrocardiogramma clinicamente significative, compreso il blocco atrioventricolare di secondo grado (Tipo II) o di terzo grado. Questo non si applica ai pazienti portatori di pacemaker. Cardiomiopatia, infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina pectoris instabile), angioplastica coronarica, impianto di stent o bypass. Insufficienza cardiaca congestizia (classe II, III o IV) come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association. Pericardite sintomatica
4. Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (> 450 ms)
5. Storia dei fattori di rischio per torsione di punta (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
6. Uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc
7. Evidenza di infezione incontrollata o infezione che richiede un concomitante antibiotico parenterale
8. Evidenza di qualsiasi altro disturbo clinico significativo o risultato di laboratorio che, a parere dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente durante la partecipazione allo studio.
9. Pazienti con diagnosi (o forte sospetto) di una malattia genetica rara correlata a HR/FA biallelico germinale e mutazioni del gene di riparazione del DNA, come pazienti con anemia di Fanconi di qualsiasi sottotipo, atassia teleangectasia, xeroderma pigmentoso, Cockayne, rottura di Nijmegen, Werner e Bloom pazienti con sindrome
10. Il paziente o il medico pianificano chemioterapia concomitante, radioterapia, trattamento ormonale e/o biologico per il cancro, inclusa l'immunoterapia durante lo studio
11. Il paziente è stato trattato con qualsiasi farmaco sperimentale o dispositivo terapeutico sperimentale entro 30 giorni (60 giorni in caso di composto biologico) dall'inizio del trattamento in studio
12. Meno di 4 settimane dal precedente intervento chirurgico importante
13. Noto positivo per l'HIV, positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o positivo per l'epatite C con test di funzionalità epatica anormali
14. Allergia nota agli agenti alchilanti
15. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), con la seguente eccezione:
16. - Partecipanti con metastasi asintomatiche del SNC che sono clinicamente stabili e non hanno bisogno di steroidi per almeno 14 giorni prima della randomizzazione. Nota: i partecipanti con meningite carcinomatosa o diffusione leptomeningea sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica

17. Malignità invasiva o storia di malignità invasiva diversa dalla malattia in studio negli ultimi 3 anni, ad eccezione di quanto indicato di seguito:

    17.1. Qualsiasi altro tumore maligno invasivo per il quale il partecipante è stato trattato in modo definitivo, è stato libero da malattia per ≤ 3 anni e secondo il parere del ricercatore principale non influenzerà la valutazione degli effetti del trattamento in studio sul tumore maligno attualmente mirato, può essere incluso in questo studio clinico 17.2. Carcinoma cutaneo non melanoma trattato con cura o carcinoma in situ trattato con successo 17.3. Carcinoma della prostata in stadio iniziale a basso rischio definito come segue: stadio T1c o T2a con un punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico <10 ng/mL trattato con intento definitivo o non trattato in sorveglianza attiva che è rimasto stabile nell'ultimo anno prima della randomizzazione

18. Malattia autoimmune (in corso o pregressa; fare riferimento alla Tabella 19) o sindrome che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni Nota: le terapie sostitutive che includono dosi fisiologiche di corticosteroidi per il trattamento delle endocrinopatie (ad esempio, insufficienza surrenalica) non sono considerate trattamenti sistemici

19. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo steroidi sistemici (>10 mg di prednisone orale al giorno o equivalente) o altri agenti immunosoppressori nei 7 giorni precedenti la randomizzazione Nota:

    19.1. Le dosi fisiologiche di corticosteroidi per il trattamento di endocrinopatie o steroidi con assorbimento sistemico minimo, inclusi corticosteroidi topici, inalatori o intranasali, possono essere continuate se il partecipante assume una dose stabile, fino a un massimo di 10 mg di prednisone al giorno o equivalente 19.2. Sono consentiti steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).

20. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni prima della randomizzazione
21. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico/autologo o di organi solidi
22. Ha una polmonite in corso o una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o altri agenti immunosoppressori Nota: alterazioni polmonari post-radiazioni correlate a precedente radioterapia e/o polmonite asintomatica indotta da radiazioni che non richiedono trattamento (Grado 1) possono essere consentite se concordate dall'investigatore e dal Medical Monitor.
23. Anamnesi recente (negli ultimi 6 mesi) di ascite sintomatica incontrollata, versamenti pleurici o pericardici
24. Anamnesi recente (negli ultimi 6 mesi) di ostruzione gastrointestinale che ha richiesto un intervento chirurgico, diverticolite acuta, malattia infiammatoria intestinale o ascesso intraaddominale
25. Storia recente di terapia di desensibilizzazione allergenica entro 4 settimane dalla randomizzazione
26. Cirrosi o malattia epatica o biliare instabile in corso secondo la valutazione dello sperimentatore definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente. Nota: la malattia epatica cronica non cirrotica stabile (inclusa la sindrome di Gilbert o i calcoli biliari asintomatici) o il coinvolgimento epatobiliare della neoplasia sono accettabili se il partecipante soddisfa i criteri di ammissione
27. Storia nota di tubercolosi attiva
28. Qualsiasi disturbo psichiatrico o altra condizione che potrebbe interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore Modulo 1 - monoterapia
29. Pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale (compresa la radioterapia) entro 4 settimane dall'inclusione Modulo 2 - Combinazione di carboplatino

30. Pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale (compresa la radioterapia) entro 4 settimane dall'inclusione con esclusione di carboplatino.

    Modulo 3 - Combinazione ICI

31. Pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale (compresa la radioterapia) entro 4 settimane dall'inclusione, ad eccezione dell'ICI
32. Pazienti progressivi sotto ICI che giustificano l'interruzione immediata di ICI
33. Pazienti che non riceverebbero ulteriore trattamento con ICI come standard di cura
34. Pazienti con risposta completa sotto ICI