Ensayo clínico de fase 1/2 de CP-506 (HAP) en monoterapia o con carboplatino o ICI

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, mayor de 18 años al momento de firmar el consentimiento informado
2. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
3. Esperanza de vida de al menos 6 meses.
4. Estar dispuesto a someterse a un procedimiento de recolección de biopsia
5. Estado funcional ECOG <= 2

6. Debe tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea, definida como la siguiente:

   6.1. RAN ≥ 1500 µL 6.2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL 6.3. Plaquetas ≥ 100 000 µL 6.4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × ULN 6,5. AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas) 6.6. Creatinina ≤ 1,5 × LSN 6,7. Coagulación: INR ≤ 1,5 × ULN (o dentro de los rangos terapéuticos para participantes en tratamiento anticoagulante)

7. Enfermedad medible en tomografía computarizada (RECIST 1.1)

8. Si es mujer, no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   8.1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) 8.2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio y muestra una prueba de embarazo negativa antes del inicio del tratamiento.

9. Si es hombre, debe aceptar usar anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Capaz y dispuesto a cumplir con el protocolo Módulo 1 - monoterapia
11. Tienen un tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente para quienes no hay disponible un estándar de atención u opciones de tratamiento efectivas conocidas

12. Tener indicaciones de Recombinación homóloga (HR) o Anemia de Fanconi (FA) Defectos en la reparación de daños en el ADN, basados ​​en diagnósticos de cáncer hereditario (p. portadores BRCA1/2), ensayos genómicos HRD dedicados (incluida la secuenciación del exoma) a partir de biopsias líquidas o tisulares. La presencia de dicho defecto debe haberse establecido a través de una prueba de secuenciación de próxima generación basada en tejido, realizada en un laboratorio certificado por CAP/CLIA (o una certificación local o regional comparable), o a través de una prueba de línea germinal de uno de los siguientes proveedores aprobados: Myriad Genética; Invitae; ambarino; Búsqueda; Genómica del Color; MSKCC-IMPACTO; GeneDx; Foundation Medicine O Tiene cánceres con una mayor incidencia de HRD/FAD: ovario (41 %), mama (18 %), páncreas (10 %), próstata (9 %) y cabeza y cuello (5 %) O Pacientes que previamente sensible al agente alquilante (Respuesta Parcial/Respuesta Completa según criterios RECIST).

    Módulo 2 - Combinación de carboplatino

13. El paciente debe ser elegible para el tratamiento con carboplatino.
14. Tienen un tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente para quienes no hay disponible un estándar de atención u opciones de tratamiento efectivas conocidas.

15. Recibir carboplatino como tratamiento estándar: cáncer de mama triple negativo o cáncer de ovario.

    Módulo 3 - Combinación ICI

16. Tener un tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente
17. Recibir monoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) como estándar de atención durante al menos 6 meses antes del comienzo del estudio y que son oligoprogresivos. La enfermedad de oligoprogresión se define como el fracaso del tratamiento localizado en uno o dos sitios anatómicos, con una a cinco lesiones progresivas y medibles (según RECIST 1.1), ya sea nuevas o con un crecimiento ≥ 20 % de su diámetro más largo (eje corto en los ganglios linfáticos) , mientras que otras manifestaciones tumorales podrían encogerse o crecer menos del 20% de diámetro

Criterio de exclusión:

Centro:

1. Radioterapia previa a más del 25% de la médula ósea
2. No se recuperó de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena anterior (excluyendo la alopecia o neuropatía periférica CTCAE Grado 1)
3. Pacientes con comorbilidad cardíaca significativa, como IC de clase III o IV de la NYHA, angina inestable, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores o arritmias ventriculares que requieren tratamiento farmacológico, marcapasos o desfibrilador implantado. Arritmia cardíaca grave no controlada o anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas, incluido bloqueo auriculoventricular de segundo grado (tipo II) o de tercer grado. Esto no se aplica a pacientes con marcapasos. Miocardiopatía, infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina de pecho inestable), angioplastia coronaria, colocación de stent o injerto de derivación. Insuficiencia cardíaca congestiva (Clase II, III o IV) según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association. Pericarditis sintomática
4. Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (> 450 ms)
5. Antecedentes de factores de riesgo de Torsade de Pointe (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
6. Uso de medicación concomitante que prolonga el intervalo QT/QTc
7. Evidencia de infección no controlada o infección que requiere un antibiótico parenteral concomitante
8. Evidencia de cualquier otro trastorno clínico significativo o hallazgo de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente durante la participación en el estudio.
9. Pacientes con diagnóstico (o fuerte sospecha) de un trastorno genético raro relacionado con HR/FA bialélica de la línea germinal y mutaciones del gen de reparación del ADN, como pacientes con anemia de Fanconi de cualquier subtipo, ataxia telangiectasia, xeroderma pigmentoso, Cockayne, rotura de Nijmegen, Werner y Bloom pacientes con síndrome
10. El paciente o el médico planifican quimioterapia, radioterapia, tratamiento hormonal y/o biológico concomitante para el cáncer, incluida la inmunoterapia, durante el estudio.
11. El paciente ha sido tratado con cualquier fármaco en investigación o dispositivo terapéutico en investigación dentro de los 30 días (60 días en el caso de un compuesto biológico) de iniciar el tratamiento del estudio
12. Menos de 4 semanas desde una cirugía mayor previa
13. Positivo conocido para VIH, antígeno de superficie de Hepatitis B positivo o Hepatitis C positivo con pruebas de función hepática anormales
14. Alergia conocida a los agentes alquilantes.
15. Metástasis del sistema nervioso central (SNC), con la siguiente excepción:
16. Participantes con metástasis del SNC asintomáticas que estén clínicamente estables y que no necesiten esteroides durante al menos 14 días antes de la aleatorización. Nota: Se excluyen los participantes con meningitis carcinomatosa o diseminación leptomeníngea independientemente de la estabilidad clínica

17. Neoplasia maligna invasiva o antecedentes de neoplasia maligna invasiva distinta de la enfermedad en estudio en los últimos 3 años, excepto como se indica a continuación:

    17.1. Puede incluirse cualquier otra neoplasia maligna invasiva por la que el participante haya recibido tratamiento definitivo, haya estado libre de enfermedad durante ≤ 3 años y, en opinión del investigador principal, no afectará la evaluación de los efectos del tratamiento del estudio sobre la neoplasia maligna objetivo actualmente. en este estudio clínico 17.2. Cáncer de piel no melanoma tratado curativamente o carcinoma in situ tratado con éxito 17.3. Cáncer de próstata en etapa temprana de bajo riesgo definido de la siguiente manera: Etapa T1c o T2a con una puntuación de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico <10 ng/mL ya sea tratado con intención definitiva o no tratado en vigilancia activa que se ha mantenido estable durante el último año antes de la aleatorización

18. Enfermedad autoinmune (actual o anterior; consulte la Tabla 19) o síndrome que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años Nota: Las terapias de reemplazo que incluyen dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de endocrinopatías (por ejemplo, insuficiencia suprarrenal) no se consideran tratamientos sistémicos

19. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo esteroides sistémicos (>10 mg de prednisona oral por día o equivalente) u otros agentes inmunosupresores dentro de los 7 días previos a la aleatorización Nota:

    19.1. Las dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento de endocrinopatías o esteroides con absorción sistémica mínima, incluidos los corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales, pueden continuarse si el participante recibe una dosis estable, hasta un máximo de 10 mg de prednisona por día o equivalente 19.2. Se permiten los esteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC]).

20. Recepción de cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización
21. Trasplante previo alogénico/autólogo de médula ósea o de órgano sólido
22. Tiene neumonitis actual o antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides u otros agentes inmunosupresores por el investigador y el Monitor Médico.
23. Antecedentes recientes (dentro de los últimos 6 meses) de ascitis sintomática no controlada, derrames pleurales o pericárdicos
24. Antecedentes recientes (dentro de los últimos 6 meses) de obstrucción gastrointestinal que requirió cirugía, diverticulitis aguda, enfermedad inflamatoria intestinal o absceso intraabdominal
25. Antecedentes recientes de terapia de desensibilización con alérgenos dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización
26. Cirrosis o enfermedad biliar o hepática inestable actual según la evaluación del investigador definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas o ictericia persistente. Nota: La enfermedad hepática crónica no cirrótica estable (incluido el síndrome de Gilbert o los cálculos biliares asintomáticos) o la afectación hepatobiliar de una neoplasia maligna es aceptable si el participante cumple con los criterios de ingreso.
27. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
28. Cualquier trastorno psiquiátrico u otra condición que pueda interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio en opinión del investigador Módulo 1: monoterapia
29. Pacientes que han recibido terapia contra el cáncer (incluida la radioterapia) dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión Módulo 2: combinación de carboplatino

30. Pacientes que hayan recibido terapia contra el cáncer (incluyendo radioterapia) dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión con exclusión de carboplatino.

    Módulo 3 - Combinación ICI

31. Pacientes que han recibido terapia contra el cáncer (incluida la radioterapia) dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión, con excepción de ICI
32. Pacientes progresivos bajo ICI que justifican la suspensión inmediata de ICI
33. Pacientes que no recibirían tratamiento adicional con ICI como tratamiento estándar
34. Pacientes con Respuesta Completa bajo ICI