Fase 1/2 klinische studie van CP-506 (HAP) in monotherapie of met carboplatine of ICI

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming
2. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces
3. Levensverwachting van minimaal 6 maanden
4. Wees bereid om een ​​procedure voor het verzamelen van biopsie te ondergaan
5. ECOG Prestatiestatus <= 2

6. Moet een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, gedefinieerd als het volgende:

   6.1. ANC ≥ 1500 µL 6.2. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl 6.3. Bloedplaatjes ≥ 100 000 µL 6.4. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN 6,5. ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen) 6.6. Creatinine ≤ 1,5 × ULN 6,7. Coagulatie: INR ≤ 1,5 × ULN (of binnen therapeutisch bereik voor deelnemers die een antistollingsbehandeling ondergaan)

7. Meetbare ziekte op CT-scan (RECIST 1.1)

8. Als vrouw, niet zwanger, geen borstvoeding geeft en ten minste één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   8.1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) 8.2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en een negatieve zwangerschapstest laat zien voor aanvang van de behandeling

9. Als man, moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van de studiebehandeling
10. In staat en bereid om te voldoen aan het protocol Module 1 - monotherapie
11. Een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumor hebben voor wie geen standaardzorg of bekende effectieve behandelingsopties beschikbaar zijn

12. Aanwijzingen hebben voor homologe recombinatie (HR) of Fanconi-anemie (FA) DNA-schadehersteldefecten, gebaseerd op erfelijke kankerdiagnostiek (bijv. BRCA1/2-dragers), speciale HRD-genomische assays (inclusief exome-sequencing) van vloeistof- of weefselbiopten. De aanwezigheid van een dergelijk defect moet zijn vastgesteld via een op weefsel gebaseerde next-generation sequencing-test, uitgevoerd in een CAP/CLIA-gecertificeerd (of vergelijkbaar lokaal of regionaal gecertificeerd) laboratorium, of via een kiembaantest van een van de volgende goedgekeurde leveranciers: Myriad Genetica; uitnodigen; Ambry; Speurtocht; Kleurgenomica; MSKCC-IMPACT; GeneDx; Basisgeneeskunde OF Kanker hebben met een verhoogde incidentie van HRD/FAD: ovarium (41%), borst (18%), alvleesklier (10%), prostaat (9%) en hoofd en nek (5%) OF Patiënten die eerder reagerend op alkyleringsmiddel (gedeeltelijke respons/volledige respons volgens RECIST-criteria).

    Module 2 - Carboplatine-combinatie

13. Patiënt moet in aanmerking komen voor behandeling met carboplatine.
14. Een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumor hebben voor wie geen standaardzorg of bekende effectieve behandelingsopties beschikbaar zijn.

15. Carboplatine krijgen als standaardbehandeling: triple-negatieve borstkanker of eierstokkanker.

    Module 3 - ICI-combinatie

16. Een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of uitgezaaide solide tumor hebben
17. Immuuncontrolepuntremmer (ICI) monotherapie ontvangen als standaardbehandeling gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan het begin van het onderzoek en die oligoprogressief zijn. Oligoprogressieziekte wordt gedefinieerd als gelokaliseerd falen van de behandeling op één of twee anatomische locaties, met één tot vijf progressieve en meetbare (volgens RECIST 1.1) laesies, nieuw of met ≥ 20% groei van hun langste diameter (korte as in lymfeklieren) , terwijl andere tumormanifestaties minder dan 20% in diameter kunnen krimpen of groeien

Uitsluitingscriteria:

Kern:

1. Voorafgaande radiotherapie aan meer dan 25% van het beenmerg
2. Niet hersteld van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie (exclusief CTCAE Graad 1 alopecia of perifere neuropathie)
3. Patiënten met significante cardiale comorbiditeit, zoals NYHA klasse III of IV CHF, onstabiele angina, MI in de afgelopen 6 maanden, of ventriculaire aritmieën die medicamenteuze therapie, pacemaker of geïmplanteerde defibrillator vereisen. Ernstige, ongecontroleerde hartritmestoornissen of klinisch significante elektrocardiogramafwijkingen, waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads atrioventriculair blok. Dit geldt niet voor patiënten met een pacemaker. Cardiomyopathie, myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek, stenting of bypasstransplantatie. Congestief hartfalen (Klasse II, III of IV) zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association. Symptomatische pericarditis
4. Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (> 450 ms)
5. Geschiedenis van risicofactoren voor Torsade de Pointe (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom)
6. Gebruik van gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-interval verlengt
7. Bewijs van ongecontroleerde infectie of infectie waarvoor een gelijktijdig parenteraal antibioticum nodig is
8. Bewijs van enige andere significante klinische aandoening of laboratoriumbevinding die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt tijdens deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
9. Patiënten met een diagnose (of sterke verdenking) van een zeldzame genetische aandoening gerelateerd aan biallelische HR/FA-genmutaties in de kiembaan en DNA-reparatiegenmutaties, zoals Fanconi-anemiepatiënten van elk subtype, Ataxia telangiectasia, Xeroderma pigmentosum, Cockayne, Nijmegen breuk, Werner en Bloom syndroom patiënten
10. Patiënt of arts plant tijdens de studie gelijktijdige chemotherapie, bestralingstherapie, hormonale en/of biologische behandeling van kanker, waaronder immunotherapie
11. Patiënt is binnen 30 dagen (60 dagen in het geval van een biologische verbinding) na aanvang van de onderzoeksbehandeling behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel of een therapeutisch hulpmiddel voor onderzoek
12. Minder dan 4 weken na een eerdere grote operatie
13. Bekend positief voor HIV, Hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief of Hepatitis C-positief met abnormale leverfunctietesten
14. Bekende allergie voor alkylerende stoffen
15. Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), met de volgende uitzondering:
16. Deelnemers met asymptomatische CZS-metastasen die klinisch stabiel zijn en geen behoefte hebben aan steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Opmerking: deelnemers met carcinomateuze meningitis of leptomeningeale verspreiding worden uitgesloten, ongeacht hun klinische stabiliteit

17. Invasieve maligniteit of een voorgeschiedenis van invasieve maligniteit anders dan de ziekte die in de afgelopen 3 jaar wordt bestudeerd, behalve zoals hieronder vermeld:

    17.1. Elke andere invasieve maligniteit waarvoor de deelnemer definitief is behandeld, ≤ 3 jaar ziektevrij is geweest en naar de mening van de hoofdonderzoeker geen invloed zal hebben op de evaluatie van de effecten van de onderzoeksbehandeling op de momenteel beoogde maligniteit, kan worden opgenomen in deze klinische studie 17.2. Curatief behandelde niet-melanome huidkanker of met succes behandeld in situ carcinoom 17.3. Prostaatkanker in een vroeg stadium met een laag risico, gedefinieerd als volgt: stadium T1c of T2a met een Gleason-score ≤ 6 en prostaatspecifiek antigeen <10 ng/ml ofwel behandeld met definitieve intentie of onbehandeld in actief toezicht dat het afgelopen jaar stabiel is geweest voorafgaand aan randomisatie

18. Auto-immuunziekte (huidig ​​of in het verleden; zie tabel 19) of syndroom waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was Opmerking: vervangende therapieën die fysiologische doses corticosteroïden bevatten voor de behandeling van endocrinopathieën (bijvoorbeeld bijnierinsufficiëntie) worden niet als systemische behandelingen beschouwd

19. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of ontvangt systemische steroïden (> 10 mg orale prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressiva binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie Opmerking:

    19.1. Fysiologische doses corticosteroïden voor de behandeling van endocrinopathieën of steroïden met minimale systemische absorptie, waaronder topische, inhalatie- of intranasale corticosteroïden kunnen worden voortgezet als de deelnemer een stabiele dosis heeft, tot een maximum van 10 mg prednison per dag of equivalent. 19.2. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie computertomografie [CT]-scan) zijn toegestaan.

20. Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie
21. Eerdere allogene/autologe beenmerg- of solide orgaantransplantatie
22. Heeft actuele pneumonitis of een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden of andere immunosuppressieve middelen nodig waren Opmerking: post-bestralingsveranderingen in de long gerelateerd aan eerdere radiotherapie en/of asymptomatische door straling geïnduceerde pneumonitis waarvoor geen behandeling nodig is (Graad 1) kunnen worden toegestaan ​​indien overeengekomen na door de onderzoeker en Medical Monitor.
23. Recente geschiedenis (in de afgelopen 6 maanden) van ongecontroleerde symptomatische ascites, pleurale of pericardiale effusies
24. Recente geschiedenis (in de afgelopen 6 maanden) van gastro-intestinale obstructie waarvoor een operatie nodig was, acute diverticulitis, inflammatoire darmziekte of intra-abdominaal abces
25. Recente geschiedenis van allergeen-desensibilisatietherapie binnen 4 weken na randomisatie
26. Cirrose of huidige onstabiele lever- of galziekte volgens beoordeling van de onderzoeker gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagvarices of aanhoudende geelzucht. Opmerking: Stabiele niet-cirrose, chronische leverziekte (waaronder het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen) of hepatobiliaire betrokkenheid van maligniteit is acceptabel als de deelnemer anderszins voldoet aan de toelatingscriteria
27. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose
28. Elke psychiatrische stoornis of andere aandoening die volgens de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures in de weg kan staan ​​Module 1 - monotherapie
29. Patiënten die antikankertherapie (inclusief radiotherapie) hebben gekregen binnen 4 weken na opname Module 2 - Carboplatine-combinatie

30. Patiënten die antikankertherapie (inclusief radiotherapie) hebben gekregen binnen 4 weken na opname met uitsluiting van carboplatine.

    Module 3 - ICI-combinatie

31. Patiënten die binnen 4 weken na inclusie antikankertherapie (inclusief radiotherapie) hebben gekregen, met uitzondering van ICI
32. Patiënten die progressief zijn onder ICI die de onmiddellijke stopzetting van ICI rechtvaardigen
33. Patiënten die geen verdere behandeling met ICI als standaardbehandeling zouden krijgen
34. Patiënten met volledige respons onder ICI