Fáze 1/2 klinického hodnocení CP-506 (HAP) v monoterapii nebo s karboplatinou nebo ICI

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo více v době podpisu informovaného souhlasu
2. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem
3. Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců
4. Buďte ochotni podstoupit odběr biopsie
5. Stav výkonu ECOG <= 2

6. Musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, definovanou následovně:

   6.1. ANC ≥ 1500 µL 6.2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl 6.3. Krevní destičky ≥ 100 000 µL 6.4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN 6,5. AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami) 6.6. Kreatinin ≤ 1,5 × ULN 6,7. Koagulace: INR ≤ 1,5 × ULN (nebo v terapeutických rozmezích pro účastníky antikoagulační léčby)

7. Měřitelné onemocnění na CT vyšetření (RECIST 1.1)

8. Pokud žena, není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   8.1. Není žena ve fertilním věku (WOCBP) 8.2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 4 týdny po poslední dávce studované léčby řídit pokyny ohledně antikoncepce a před zahájením léčby vykazuje negativní těhotenský test

9. Pokud muž, musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 4 týdnů po poslední dávce studijní léčby
10. Schopný a ochotný dodržovat protokol Modul 1 - monoterapie
11. Máte histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický solidní nádor, pro který není k dispozici žádná standardní péče ani známé možnosti účinné léčby

12. Mít na základě dědičné diagnostiky rakoviny (např. nosiče BRCA1/2), specializované genomové testy HRD (včetně sekvenování exomů) z tekutých nebo tkáňových biopsií. Přítomnost takové vady musí být prokázána pomocí tkáňového sekvenačního testu nové generace, provedeného v laboratoři s certifikací CAP/CLIA (nebo srovnatelné místní či regionální certifikační) nebo prostřednictvím zárodečného testu od jednoho z následujících schválených poskytovatelů: Myriad Genetika; Invitae; Ambry; Hledání; barevná genomika; MSKCC-IMPACT; GeneDx; Foundation Medicine NEBO mají rakovinu se zvýšeným výskytem HRD/FAD: vaječníků (41 %), prsu (18 %), slinivky břišní (10 %), prostaty (9 %) a hlavy a krku (5 %) NEBO Pacienti, kteří byli dříve reagující na alkylační činidlo (částečná odezva/úplná odezva podle kritérií RECIST).

    Modul 2 - Kombinace karboplatiny

13. Pacient musí být způsobilý pro léčbu karboplatinou.
14. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastazující solidní nádor, pro který není dostupná žádná standardní péče ani známé možnosti účinné léčby.

15. Dostávejte karboplatinu jako standardní péči: trojnásobně negativní rakovina prsu nebo rakovina vaječníků.

    Modul 3 - kombinace ICI

16. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický solidní nádor
17. Dostávají monoterapii inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI) jako standardní péči po dobu nejméně 6 měsíců před začátkem studie a jsou oligoprogresivní. Oligoprogresivní onemocnění je definováno jako lokalizované selhání léčby na jednom nebo dvou anatomických místech s jednou až pěti progresivními a měřitelnými (podle RECIST 1.1) lézemi, buď novými, nebo s ≥ 20% nárůstem jejich nejdelšího průměru (krátká osa v lymfatických uzlinách) , zatímco jiné nádorové projevy by se mohly zmenšit nebo narůst o méně než 20 % v průměru

Kritéria vyloučení:

Jádro:

1. Před radioterapií více než 25 % kostní dřeně
2. Nedošlo k zotavení ze všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby (s výjimkou alopecie 1. stupně CTCAE nebo periferní neuropatie)
3. Pacienti s významnou srdeční komorbiditou, jako je CHF třídy III nebo IV NYHA, nestabilní angina pectoris, IM během předchozích 6 měsíců nebo komorové arytmie vyžadující medikamentózní terapii, kardiostimulátor nebo implantovaný defibrilátor. Závažná, nekontrolovaná srdeční arytmie nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu včetně atrioventrikulární blokády druhého stupně (typ II) nebo třetího stupně. To neplatí pro pacienty s kardiostimulátorem. Kardiomyopatie, infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastika, stentování nebo bypass. Městnavé srdeční selhání (třída II, III nebo IV), jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association. Symptomatická perikarditida
4. Výrazné základní prodloužení intervalu QT/QTc (> 450 ms)
5. Anamnéza rizikových faktorů pro Torsade de Pointe (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
6. Užívání souběžné medikace prodlužující QT/QTc interval
7. Důkaz nekontrolované infekce nebo infekce vyžadující současné parenterální antibiotikum
8. Důkaz o jakékoli jiné významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost pacienta během účasti ve studii.
9. Pacienti s diagnózou (nebo silným podezřením) na vzácnou genetickou poruchu související se zárodečnými bialelickými HR/FA a mutacemi opravných genů DNA, jako jsou pacienti s Fanconiho anémií jakéhokoli podtypu, Ataxia telangiectasia, Xeroderma pigmentosum, Cockayne, zlomenina Nijmegen, Werner a Bloom pacientů se syndromem
10. Pacient nebo lékař plánuje během studie souběžnou chemoterapii, radiační terapii, hormonální a/nebo biologickou léčbu rakoviny včetně imunoterapie
11. Pacient byl léčen jakýmkoliv hodnoceným lékem nebo hodnoceným terapeutickým zařízením do 30 dnů (60 dnů v případě biologické sloučeniny) od zahájení studijní léčby
12. Méně než 4 týdny od předchozí velké operace
13. Známý pozitivní na HIV, pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní na hepatitidu C s abnormálními jaterními testy
14. Známá alergie na alkylační činidla
15. Metastázy centrálního nervového systému (CNS), s následující výjimkou:
16. Účastníci s asymptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou klinicky stabilní a nemají žádnou potřebu steroidů po dobu nejméně 14 dnů před randomizací. Poznámka: Účastníci s karcinomatózní meningitidou nebo leptomeningeálním šířením jsou vyloučeni bez ohledu na klinickou stabilitu

17. Invazivní malignita nebo anamnéza invazivní malignity jiné než studované onemocnění během posledních 3 let, s výjimkou níže uvedených případů:

    17.1. Může být zahrnuta jakákoli jiná invazivní malignita, pro kterou byl účastník definitivně léčen, je bez onemocnění po dobu ≤ 3 let a podle názoru hlavního zkoušejícího neovlivní hodnocení účinků studijní léčby na aktuálně cílenou malignitu. v této klinické studii 17.2. Kurativně léčený nemelanomový karcinom kůže nebo úspěšně léčený in situ karcinom 17.3. Raný karcinom prostaty s nízkým rizikem definovaný následovně: Stádium T1c nebo T2a s Gleasonovým skóre ≤ 6 a prostatickým specifickým antigenem <10 ng/ml buď léčeno s definitivním záměrem, nebo neléčeno v rámci aktivního dohledu, který byl v posledním roce stabilní před randomizací

18. Autoimunitní onemocnění (aktuální nebo anamnéza; viz tabulka 19) nebo syndrom, který vyžadoval systémovou léčbu během posledních 2 let Poznámka: Za systémovou léčbu se nepovažují substituční terapie, které zahrnují fyziologické dávky kortikosteroidů pro léčbu endokrinopatií (například nedostatečnosti nadledvin).

19. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémové steroidy (>10 mg perorálního prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jiná imunosupresiva během 7 dnů před randomizací Poznámka:

    19.1. Fyziologické dávky kortikosteroidů pro léčbu endokrinopatií nebo steroidy s minimální systémovou absorpcí, včetně topických, inhalačních nebo intranazálních kortikosteroidů, mohou pokračovat, pokud je účastník na stabilní dávce, až do maximální dávky 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu 19.2. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]) jsou povoleny.

20. Příjem jakékoli živé vakcíny do 30 dnů před randomizací
21. Předchozí alogenní/autologní transplantace kostní dřeně nebo solidního orgánu
22. Má současnou pneumonitidu nebo v anamnéze neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala steroidy nebo jiná imunosupresiva Poznámka: Po dohodě mohou být povoleny postradiační změny v plicích související s předchozí radioterapií a/nebo asymptomatická pneumonitida vyvolaná zářením nevyžadující léčbu (1. stupeň) na základě vyšetřovatele a lékařského monitoru.
23. Nedávná anamnéza (během posledních 6 měsíců) nekontrolovaný symptomatický ascites, pleurální nebo perikardiální výpotky
24. Nedávná anamnéza (během posledních 6 měsíců) gastrointestinální obstrukce, která vyžadovala chirurgický zákrok, akutní divertikulitida, zánětlivé onemocnění střev nebo intraabdominální absces
25. Nedávná anamnéza alergenové desenzibilizační terapie během 4 týdnů od randomizace
26. Cirhóza nebo aktuální nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest podle hodnocení zkoušejícího definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky. Poznámka: Stabilní necirhotické chronické onemocnění jater (včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo hepatobiliární postižení malignity je přijatelné, pokud účastník jinak splňuje vstupní kritéria
27. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy
28. Jakákoli psychiatrická porucha nebo jiný stav, který by mohl narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie podle názoru zkoušejícího Modul 1 – monoterapie
29. Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu (včetně radioterapie) během 4 týdnů od zařazení Modul 2 – kombinace karboplatiny

30. Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu (včetně radioterapie) do 4 týdnů od zařazení s vyloučením karboplatiny.

    Modul 3 - kombinace ICI

31. Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu (včetně radioterapie) do 4 týdnů od zařazení s výjimkou ICI
32. Pacienti progresivní pod ICI odůvodňující okamžité ukončení ICI
33. Pacienti, kteří by nedostali další léčbu ICI jako standardní péči
34. Pacienti s kompletní odpovědí pod ICI